今年3月8日，全球首位接受豬心臟移植的患者在術后兩個月去世，當時沒有發現明確的死亡原因。

5月4日《麻省理工科技評論》報道，移植專家稱那顆豬心臟攜帶了一種豬病毒，這有可能是導致患者病情惡化的原因。

圖丨technologyreview

“搖滾明星”兩個月后隕落

接受移植手術的是一位叫做大衛·貝內特（David Bennett）的57歲男性，他患有終末期心臟病，不符合人體心臟移植手術以及使用心臟輔助裝置的條件。于是，接受異種移植成了貝內特活下去的唯一希望，根據馬里蘭大學醫學院提供的一份聲明，他在手術前一天說：“要么死，要么做移植手術。我想活下去。”

手術在今年1月7日進行，用時7小時。術中提供心臟的豬來自于弗吉尼亞州的一家生物技術公司Revivicor，特別之處在于，該豬經過多種基因編輯以避免排斥反應。

幾天后，貝內特就可以在床上坐起來了。手術醫生巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）表示新心臟工作良好，就像個“搖滾明星”，這表明基因編輯動物的心臟可以在人體內發揮作用并且沒有立即引起排斥反應。

之后的幾周，移植心臟在貝內特體內工作得很好，沒有出現排斥現象。那段時間，貝內特可以與家人共度時光、接受康復治療，還曾坐起來與理療師一起觀看了超級碗比賽，并常聊到想回家去照顧他的狗Lucky。

但術后40天左右，貝內特的病情開始惡化，并最終在術后兩個月時去世。醫院發言人表示，沒有發現明確的死亡原因，研究人員計劃進行詳細的分析并將結果公布。

術后的貝內特 |UMSOM /Handout via REUTERS

豬心里藏了豬病毒

4月20日，在美國移植學會的網絡研討會上，手術醫生格里菲斯描述了發現豬病毒并與之抗爭的過程。

術后20天時，醫生在貝內特的血液測試中發現了豬巨細胞病毒的跡象，但當時數值很低，并且提供器官的豬不應該攜帶病原體，因此醫生們認為可能是檢驗結果不準確。到術后43天時，貝內特狀態變差，呼吸困難且不愿與醫生對話。

這時，醫生們認為貝內特受到了感染，決定使用抗病毒藥物西多福韋，并輸入人免疫球蛋白抵抗感染。24小時后，貝內特狀態好轉，但一周后再次惡化并不再有起色。

格里菲斯認為，豬巨細胞病毒隨著豬心臟進入了貝內特體內，隨后病毒感染加重并引發了患者體內的嚴重炎癥反應，這導致豬心臟水腫、纖維化，最終出現不可逆轉的心力衰竭。

豬病毒會帶來什么問題？

豬攜帶的病原體通過移植器官傳遞給人類，這一直是異種器官移植中受到關注的問題。

最令人擔心的情況是，豬病毒在患者體內發生適應性變化，然后傳播給醫生和護士，隨后引起大流行。

不過，針對貝內特的情況，移植感染專家杰伊·菲什曼（Jay Fishman）認為豬心臟中發現的這種巨細胞病毒不會感染人類細胞，不需要擔心人類之間的進一步傳播。

問題在于豬巨細胞病毒可能損害移植器官和接受移植的患者。兩年前，曾有研究者報道，如果移植給狒狒的豬心臟攜帶病毒，狒狒術后幾周就會死亡，而不攜帶病毒的心臟可以維持半年以上。研究者認為，豬心臟脫離豬的身體后，其內的病毒不再受到豬免疫系統的壓制，而狒狒的免疫系統受到藥物抑制也無法發揮作用，因此病毒會大量復制。從理論上說，人類也可能發生類似情況。

避免豬攜帶病原體影響患者，需要嚴格的微生物監測和報告、傳染性診斷分析的開發、移植源動物的繁殖和檢疫工作，包括對豬進行檢測與挑選、控制繁殖條件、早期斷奶和胚胎移植等。

為貝內特提供心臟的豬，似乎接受過鼻部的病毒檢測，結果為陰性。但這種病毒通常潛伏在豬體內更深處，提示未來需要更嚴格的檢測。對此，提供豬的生物技術公司Revivicor拒絕發表評論。

是失敗，還是成功？

對于貝內特去世的確切原因，現在下結論還為時過早。醫生們認為還存在別的可能，比如治療中輸入的人免疫球蛋白也可能損害了豬心臟，因為后來的測試顯示，這其中含有抗豬抗體。

發現豬病毒不一定完全是壞消息，因為病毒感染是有可能被預防的，而移植排斥反應是動物器官移植的最大障礙。困難主要在于豬與人類的基因差異很大，跨越物種的異種移植會導致嚴重的免疫排斥反應。

人體內儲備著多種對抗外來異物的抗體，其中也包括抗豬抗體，在豬心臟進入人體后幾分鐘到幾小時內，這些抗體會與豬細胞上的抗原結合，激活一系列因子，迅速導致豬細胞損傷及血管破壞，豬心臟失去功能，最終移植失敗。這個過程也被稱為超急性異種移植排斥。

之后的數天至數周，人體內的免疫細胞也會參與攻擊，直接導致豬細胞死亡及炎癥反應（細胞異種移植排斥），其后還有更為長久的慢性排斥反應。相對于人與人之間的同種異體移植，人體對豬器官的排斥反應更加強烈。

這次為了避免排斥反應，研究人員為豬敲除了導致人類排斥的基因，并添加了幫助人類免疫系統接受豬心臟的基因。貝內特術后的檢查結果顯示，豬心臟基本沒有引起嚴重的排斥反應。

也就是說，如果未來可以避免病毒感染，也許移植器官可以工作多年。這也許會推進相關的研究，讓研究者們近期再次進行豬器官移植的探索。

貝內特手術中 |UMSOM /Handout via REUTERS

很多新的治療方式都經歷過漫長的試驗階段，對于最先嘗試新治療的患者來說，他們本人的生活可能不會發生巨大改變，但最終他們的貢獻也許將改變整個醫學發展方向。貝內特提供的詳細資料，將提示我們距離緩解器官緊缺還有多遠。

格里菲斯醫生稱貝內特為勇敢的志愿者，并表示：“與世界上任何首例移植手術一樣，這次手術帶來了寶貴的見解，有望支持移植外科醫生改善手術預后，并可能幫助挽救未來患者的生命。”

貝內特的兒子也希望父親的經歷最終能幫助移植豬器官的患者延長生命：“我們希望這個故事可以成為希望的開始，而不是結束。”

參考文獻

[1]https://www.technologyreview.com/2022/05/04/1051725/xenotransplant-patient-died-received-heart-infected-with-pig-virus/

[2]https://www.theguardian.com/us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first

[3]https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

[4]https://edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html

[5]Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front Immunol. 2020;10:3060.

[6]Platt JL, Piedrahita JA, Cascalho M. Clinical xenotransplantation of the heart: At the watershed. J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):758-760.

[7]Reichart B, L?ngin M, Radan J, et al. Pig-to-non-human primate heart transplantation: The final step toward clinical xenotransplantation? J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):751-757.

[8]Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Xenotransplantation-the current status and prospects. Br Med Bull. 2018;125(1):5-14.

[9]https://www.bbc.com/news/health-58993696

[10]https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/

[11]https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

關鍵詞： 排斥反應 異種移植 格里菲斯