“不能說我們比別人聰明，只是原發性技術創新確實需要靈感和一點運氣，“「思納福醫療」創始人/CEO盛廣濟對36氪說道。他們的數字PCR一體機DQ-24近日通過FDA、CE、NMPA三項認證，成為繼美國伯樂Qxone、德國凱杰QIAcuity后全球上市的第三臺數字PCR一體機。
新冠疫情讓核酸檢測、PCR（聚合酶鏈式反應）兩個生物學詞匯出圈。相比于做新冠核酸檢測慣用的二代qPCR（實時熒光PCR）技術，三代數字PCR具有絕對定量、高靈敏度等優勢，但受制于高成本和操作的復雜性，數字PCR的應用推廣還處在起步階段。因此，在行業內，如何實現數字PCR儀的一體化、自動化，成為醫療設備廠商競逐的方向。
為了實現從多組件到一體機，數字PCR領域巨頭公司伯樂花費了近10年的時間。11月在進博會上推出數字PCR一體機的賽默飛，也歷經了反復的失敗與嘗試，而羅氏仍停留在分體機的產品狀態。那么，作為一家成立3年多的中國創業公司，思納福為什么能夠在短時間研發出數字PCR一體機、并獲準上市？
盛廣濟認為，基礎是開頭提到的原發創新：數字PCR儀在進行樣本分割、生成微滴時，用到的“振動注射“技術。簡單來說，是在程序控制下，通過特制槍頭前端的振動，自動生成穩定、均一大小的液滴。這一底層創新，讓思納福避開微流控芯片、刻蝕微孔板等高難度、高成本耗材，有可能將多工具集成到一體機內，且將成本降低一半以上。
思納福數字PCR“振動注射”生成液滴演示圖
一位業內人士告訴36氪，數字PCR技術思路“樣本分割-PCR擴增-讀取計數”中，后兩步各家原理基本相同，關鍵差異在于第一步：如何把反應體系（比如20微升樣本）等量地分裝成上萬份，每份包含的DNA分子數服從泊松分布。
針對這一步，當前數字PCR儀主要采用微流控芯片生成液滴、微孔板兩種技術路徑，前者是伯樂的解決方案，市場占有率較高，技術較為成熟穩定。但伯樂在該技術路徑建立了龐大的專利保護體系，足以令后來者繞路而行（凱杰，賽默飛，羅氏都選擇了微孔板技術）。通過微流控芯片，液滴生成、擴增和檢測仍需用到不同的耗材，調用設備的不同功能，所以伯樂Qxone內部集成機械手來實現一體化。
伯樂的微流控芯片生成液滴技術
微孔板的技術路徑，可以簡單理解為：在一個芯片上開了數萬個六邊形微坑，將樣品反應液覆蓋到無數個微坑上方，再在芯片表面加一層特質的油膜，避免在擴增升降溫過程中，微孔中的反應液蒸發。
思納福繞開微流控芯片的液滴生成方法，提出通過“注射振動”生成液滴，通過特質槍頭的振動，在專用油中噴出樣本溶液，滴入形成均勻排列的微小液滴，PCR擴增后批量掃描液滴、實現實時檢測。“因為DQ-24是八連管直接上機，就不需要再把八連管里的液體通過移液槍轉到特殊的微流控芯片里。從這個角度，無論是自動化操作體驗，還是液滴數量、熒光通道等性能層面，都很有競爭力。”
思納福數字PCR一體機DQ-24
那對于其他數字PCR廠商來說，“振動注射”的路徑是不可復制的嗎？針對這一問題，思納福在中、美、日、歐、加等國家布局了相對完備的專利體系；另外盛廣濟表示，他和團隊在2014年就有了“振動注射”的構想，落地過程中，也是全產業鏈的研發模式。“核心模組全部是我們自己研發、自己生產，從精密注塑、機械加工到模具設計等，里面有很多know how的東西，所以門檻還是比較高。”
思納福的數字PCR一體機拿到FDA、CE、NMPA三項認證，既意味著DQ-24產品已經定型，可以合法在全球大部分地區銷售，也意味著三方監管的質量規范體系開始運作，產品要能夠接受‘飛檢’的考驗。
當前思納福在蘇州搭建起約3000平的儀器和試劑研發中心、7000平的生產制造場地，在北京也有1000平的研發基地。公司的團隊超過80人，以研發和生產人員為主，接下來將重點引進國內外成熟市場推廣團隊。
從行情來看，數字PCR儀的確實價值不菲，以市場占有率約80%的伯樂為例，按自動化水平其產品科分為全手工、半自動化、全自動化三類，免稅價格依次在120萬元、200萬元、300萬元左右；單個test（試劑加耗材）的價格在60-120元左右。相比與qPCR的成本，再加上市場上多數產品的操作難度，三代數字PCR的代際替換確實存在挑戰。
但隨著近幾年腫瘤早篩、靶向藥的應用，在腫瘤全病程管理中，臨床對分子診斷靈敏度的要求越來越高，數字PCR的關注度也逐漸提升。另外，在感染病的監測和伴隨診斷方面，由于存在超低載量病毒攜帶者造成病毒擴散的情況，多地疾控中心也開始采購、配置數字PCR儀。
“我們的數字PCR設備今年四五月份上市，當前裝機量已超過100臺，招標采購和投放試用兩種都有。”盛廣濟表示思納福的產品已在多家有代表性的醫院和工業用戶落地裝機。通過查詢公開招投標信息，思納福最近一單中標的數字PCR全自動一體機，采購金額為140萬/臺，采購方為中科院腫瘤所。
在盛廣濟看來，振動注射的技術路徑，可以把成本降低至市場全自動一體機的一半以下，從而直接下沉到qPCR應用場景中。所以思納福的市場是整個PCR領域，不僅包括市場新增的數字PCR需求，還有qPCR的迭代需求。從分子診斷的靈敏度、檢測的位點數、準確度三個層面來看，數字PCR都優于qPCR；如果數字PCR的成本、操作便捷度可以優化，那在各應用場景中，就會有技術替換的可能性。
從過往的經驗來看，歐洲、美國、日本等地對高端醫療設備的接受度更高。盛廣濟表示思納福獨立全球化的專利體系布局以及CE，FDA雙證在手，公司在海外市場發力的條件已經成熟，在2022年，公司將全力推進歐美市場開拓，產品技術和專利優勢也將得以展現。
根據美國咨詢機構Grand View Research預測，2021年，全球分子診斷的市場規模約440億美元，其中PCR占據絕對主流，可以預見的是：數字PCR還有相當大的增長空間。
