11月4日，默沙東/Ridgeback宣布英國藥品和保健產品監管局(MHRA)已在英國批準莫努匹韋（molnupiravir）上市，用于治療重癥和住院風險較高的輕至中度COVID-19成人患者。
Molnupiravir是全球首個獲批用于治療成人輕度至中度COVID-19的口服抗病毒藥物，這些患者經SARS-CoV-2診斷測試呈陽性且至少存在一個發展為嚴重疾病的風險因素。
據悉，Molnupiravir最初是針對委內瑞拉馬腦炎病毒的藥物，研究發現其對SARS、MERS等冠狀病毒有效，后轉化成為新冠特效藥。
目前，Molnupiravir由默沙東和Ridgeback公司共同開發，Ridgeback從默沙東獲得了首付款，未來還將基于臨床開發和注冊進展獲得里程金。兩家公司未來將平分藥物銷售后的利潤。
今年6月9日，默沙東曾與美國政府簽訂了一項采購協議，一旦獲得FDA的緊急使用授權（EUA）或者正式批準，將向美國政府提供170萬療程（約12億美元）的molnupiravir藥物。由此估算，molnupiravir平均每療程約706美元。
在上周舉辦的第三季度財報電話會議上，默沙東預計，如果在今年12月順利獲得EUA，molnupiravir將在2022年獲得50億-70億美元銷售額。默沙東及Ridgeback還表示，他們已經與聯合國成一項治療許可協議，允許105個低收入和中等收入國家共享該藥。
這款藥的意義何在？它是全球首個獲批的抗新冠病毒口服藥。
據悉，口服藥可用于暴露前或暴露后預防，減少病毒/感染潛在傳播，對免疫應答缺乏的患者進行治療，同時口服藥物比抗體藥物給藥更加便捷、可及性強、產能限制更小、社會成本更低。
具體來說，針對小分子藥物能夠進入細胞內部，對病毒復制和入胞過程起到抑制作用，這是生物藥物無可比擬的；此外，可口服的小分子藥物存儲和運輸方便，給藥方式友好，對醫療環境的要求低。
作為口服的小分子藥物，Molnupiravir的結構式并不復雜，且是核苷類似物 N4-羥基胞苷(NHC)的口服前體藥物，合成難度較低。相較之下，抗體藥物的生產則需要依賴生物制藥方法生成，耗時耗材。
上述優勢均將使Molnupiravir在新冠這種全球大流行病的治療中具有重要治療意義。
在此之前，在小分子藥物領域，已有兩款藥獲批上市或獲批緊急使用，用于治療新冠肺炎，分別為吉利德的瑞德西韋（注射液）、禮來制藥的巴瑞替尼（片劑）。
其中，瑞德西韋已于2020年10年在美上市，用于治療12歲及以上、體重至少達到40公斤且需住院的新冠患者；巴瑞替尼則在2021年7月獲FDA緊急使用授權，可單藥治療新冠住院患者。不過，二者均屬于“老藥新用”，療效存在爭議。
圖片來源：中信建投研報
此次Molnupiravir的獲批主要基于III期MOVe-OUT研究的數據：molnupiravir治療組的住院和死亡風險降低了50%，而且在29天內未見患者死亡報告，安慰劑對照組報告8例患者死亡。
究其原理，中信建投研報顯示，Molnupiravir是一種核苷類藥物，血漿酯酶代謝物通過干擾RNA的合成而起作用 ，其代謝物造成病毒基因合成的高突變率，最終導致病毒死亡。由于RNA聚合酶在RNA病毒中結構相對保守，而該藥物正是作用在RNA聚合酶，因此可對多種變異株有效。
當前口服新冠藥物試驗數據一覽圖
但也有專家在接受DeepTech深科技采訪時指出，molnupiravir 這樣的小分子口服藥也存在一定的局限：首先，狹窄的給藥窗口，即越早使用越有效，到后面則效果不佳；其次，對重癥患者的作用不大——默沙東試驗結果表明，“在患病早期服用 molnupiravir 才能產生效果”。
值得一提的是，小分子藥物還存在耐藥性，一般需要聯用才能保持療效。
其實，除了小分子口服藥物，新冠特效藥還有大分子藥——中和抗體。
當病毒、細菌等病原微生物入侵人體后，會刺激人體內的免疫系統，產生多種抗體。但只有部分抗體能夠迅速識別病原微生物，與其表面的抗原結合，阻止該病原微生物結合靶細胞表面的受體侵入細胞，以保護人體不被感染。這個過程為中和作用，發揮作用的抗體則稱為中和抗體。
簡言之，不像小分子藥可阻斷病毒增殖，中和抗體藥物則是向人體注射抗體，阻斷病毒與人體結合，實現療效；疫苗則是以可稱為“假病毒”的抗原來誘生人體產生抗體。
中和抗體由新冠肺炎康復患者血清中分離獲得，針對新冠病毒刺突蛋白受體結合域（RBD），包裹其侵入細胞的功能區域，阻礙病毒對細胞的感染過程。由于具有研發快、特異性強、副作用相對較小，療效確切性強的特點，中和抗體可快速應對突發的大規模流行感染。
在新冠病毒中和抗體領域，諸多藥企也有布局。其中走得比較靠前的是再生元/羅氏、禮來制藥/君實生物的雙抗療法，它們均已獲得美國緊急使用授權，用于治療輕度至中度新冠肺炎患者。
圖片來源：華盛證券
而相比小分子口服藥，中和抗體藥物有一個優勢——不僅可以用于治療，也可以用于預防。再生元、禮來制藥的雙抗療法即獲批用于“特定人群的暴露后預防”。
其中，特定人群代指兩種：其一，不適合接種疫苗的人群，二是接種疫苗后可能出現突破性感染的人群，他們可能年齡較大、身體狀況較差，要預防其發展成重癥。因此，中和抗體藥物又可視作疫苗的補充。
不過，中和抗體也有一些不可忽視缺點：
首先，中和抗體只能保證短期預防，需要每1個月或每2個月打一針；
其次，病毒變異或導致療效降低。不同的新冠中和抗體藥物靶向不同的表位，應對不同的變異病毒效果存在差異；
最后，成本高昂。中和抗體藥物中含有的蛋白量較高，產能受到限制，因此成本和價格也相對較高。今年年初，美國政府宣布將以約26.3億美元的價格購買125萬劑再生元的新冠中和抗體，平均每劑價格超過2000美元，約是Molnupiravir每療程價格（706美元）的三倍。
綜合來看，小分子口服藥和中和抗體各有優劣，不是非黑即白的關系，且針對的受眾有別，還能針對疫苗的“極限”效果予以補充。未來，疫苗、小分子口服藥、中和抗體藥物三者將構成抗擊新冠病毒的組合拳。
重構“新冠”相關市場格局？
不過值得關注的是，此前在Molnupiravir的“刺激”之下，不少企業隨即公布了其新冠治療藥物的最新進展，盡量讓自己“不落下風”，譬如：
君實生物就在上月初宣布，與旺山旺水生物醫藥達成合作，雙方將共同承擔口服核苷類抗新冠病毒候選藥物VV116在全球范圍內的臨床開發和產業化工作；
開拓藥業也公告稱，普克魯胺治療住院新冠患者的III期全球多中心臨床試驗已在美國的臨床中心完成首例患者入組及給藥；
騰盛博藥于10月10日披露，在BRII-196/BRII-198聯合療法的ACTIV-2三期臨床研究取得積極數據基礎上，向FDA遞交了新冠中和抗體BRII-196/BRII-198的緊急使用授權申請；
另外還有綠葉制藥的LY–CovMab、復宏漢霖的HLX70、濟民可信的JMB2002、神州細胞的SCTA01尚在早期臨床階段。
然而，其中以新冠中和抗體主導的藥企，像開拓藥業、騰盛博藥等股價今日都應聲下跌；新冠疫苗概念股中國生物制藥、沃森生物、智飛生物亦是如此，均受到了Molnupiravir獲批消息的沖擊。不過，這并不能指向各自的市場表現，未來市場格局難下定論。
如前文所言，疫苗、特效藥能在疫情防控的不同階段分別發揮作用：第一個階段是預防，主要依賴自身防護和疫苗；第二個階段暴露預防，依靠部分中和抗體；第三個階段是確診后治療，以中和抗體和小分子藥物的治療為主。
在新冠疫苗方面，即便疫苗已實現大范圍接種，但加強針的落地也意味著新冠疫苗的供需拐點或尚未達到，新冠疫苗還將是各疫苗公司重要的業績支柱。
國信證券研報此前測算，按照現階段疫苗提供的免疫保護僅能維持6個月到1年左右的情況，要滿足全球人口達成初步群體免疫，再加上每8~10個月對全球80%以上人口進行加強免疫的條件，預計在2022年底新冠疫苗可達到供需平衡，之后每年約需要80億劑穩定加強免疫需求。
在新冠特效藥方面，瑞德西韋2020年H2實現銷售收入28.11億美元，2021年H1實現銷售收入22.85億美元，足見市場對于新冠藥物仍然表現出強烈的需求，未來新冠特效藥還將享受一定的市場紅利。
簡言之，未來不論是疫苗，還是中和抗體藥，亦或是小分子藥，市場需求均將持續一段時間。
