2月10日，信達生物和禮來制藥合作的國產PD-1腫瘤藥Sintilimab（信迪利單抗）首次直面FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC），最終，專家委員會以14：1的投票結果反對申請，宣布中國首位闖關FDA的PD-1"選手"需要暫時止步。
爭議主要在于2點：
試驗人群/數據：FDA專家認為使用單一國家數據不足以證明對美國患者的有效性；
試驗終點：此前FDA批準肺癌一線療法用的都是總生存期（OS），而該試驗用的是無進展生存期（Progression-Free Survival，PFS）。
為此，委員會投票建議在批準之前，必須進行另一項臨床試驗（OS+頭對頭），以證明該藥對美國患者有效。
這意味著，該藥物也許還需要為期7年的試驗周期和高額的費用支出，才有可能在美國上市。
一葉知秋，FDA正在收緊對PD-1的審核，而信達生物不幸第一個“撞到了槍口”，那些同樣手持PD-1的后來者進退何如？國產創新藥出海是否會就此止步？
此次申請被拒的結果并不突然。
去年12月，FDA癌癥藥物負責人Richard Pazdur博士在接受媒體采訪時就曾表示：利用單一國家臨床數據的上市申請存在問題，這與美國為增加臨床試驗患者多樣性所做的努力背道而馳。
▲Richard Pazdur博士
該言論被認為是FDA審批收緊的重要信號。
本月4日，Pazdur再次發文，再次重申關于單一國家臨床試驗數據PD-1在美國上市條件。
這距離信達生物的過會申請僅剩不到一周時間。
在2月10日的會議上， FDA和ODAC專家火力全開，指出了Sintilimab的五處“硬傷”：
▲信達ODAC會議紀要，來自：海通醫藥（只供參考）
值得一提的是，在整場討論中，未見到對Sintilimab有效性和安全性的“實錘”挑戰，說明藥物實力經受住了考驗。
為爭取審批，禮來承諾，如果信迪利單抗能上市，他們將在美國提供40%左右的折扣（默沙東的PD-1 Keytruda年售價為15萬美元），同樣有一位專家，也是全場唯一一位投贊成票的專家指出， 便宜、有效的治療方法應該被鼓勵進入美國。
然而，FDA態度非常“頭鐵”，明確回應， 價格因素并不是批準與否的考量標準。
價格優勢是中國藥企在美市場的“王牌”之一，FDA一句“不考慮”，直接腰斬眾人的希望。
此外，在會議陳述環節，FDA 也感受到了來自大洋彼岸的“內卷”壓力：越來越多的腫瘤開發項目完全或主要基于來自中國的臨床試驗和數據，其中 至少有 25 個申請計劃提交或目前正在 FDA 審查。
在這場論證會上，FDA決定頂住壓力，不為此類審批開放先例。
以上各類陳述，于中國藥企的針對性不言自明，這讓人很難不聯想到這場審評會議 或是FDA為單一或中國臨床研究數據為主的新藥上市申請來“立規矩”。
其實，長久以來，中國NMPA和美國FDA在新藥審批中，對境外新藥臨床數據都是默認許可的。
根據ICH(國際人用藥品注冊技術協調會)E5 R1規定，允許將境外臨床數據外推至新地區人群。
外企正在積極地將中國納入全球臨床早期階段，這是在華MNC加速全球新藥同步上市的策略之一，比如：
2009年，上海中心加入羅氏全球藥品開發中心，位列全球TOP5。自此，羅氏所有創新藥的研發都會同時放在中國，并已基本做到與全球三期臨床同步。
2021年，阿斯利康位于上海的全球研發中國中心正式啟用，并作為全球研發網絡的重要成員深度參與其全球新藥同步研發。
2022年，輝瑞將把全球超八成關鍵臨床研究落地中國。
武田亞洲開發中心目前全球40個臨床階段在研產品中已有25個具有中國計劃，剩下的產品后續也會帶到中國。
而這對實力較薄弱中國藥企來說，卻是“沉重的負擔”。
FDA的門檻在于，接受來自境外的臨床試驗數據，但要求支持性的臨床里面有美國人種的代表性。
FDA會對臨床數據中的亞組進行趨勢分析，如果某個亞組與整體趨勢一致，至少有30%入組病例來自歐洲、美洲的白人，則可認為這個臨床試驗的數據具有美國人種代表性。
簡單來說，就是臨床試驗關鍵不是在哪里做，而是入組病例有多少白人。信達生物信迪利單抗海外人種入組比例只有3%（白種人入組更低）。
因此，全球多中心尤其是多人種臨床試驗或將成為新藥獲批必選項，這將成為中國藥企出海必須面臨的考驗之一。
當然，也有例外的情況，比如部分罕見病，如在美國招募困難，FDA審查人員表示"監管也可更靈活"。
2022年，本應是創新藥國際化元年。
首創證劵數據顯示，2021年，有6款國產藥物通過FDA申請受理，預計審批時間集中在2022年，其中有4款PD-1產品。
其中君實生物是跟信達生物同期，最早申報的產品之一：
去年3月，君實生物向FDA滾動提交了PD-1用于治療復發或轉移性鼻咽癌（npc）的上市申請，目前美國尚無PD-1單抗獲批用于鼻咽癌的治療，君實是這個適應癥的潛在First in class；
10月，特瑞普利單抗聯合吉西他濱╱順鉑作為晚期復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復發或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的兩項適應癥的生物制品許可申請（BLA）獲得FDA受理，這也是首個向FDA提交上市申請的國產抗PD-1單抗。
根據君實披露的信息，該申請的臨床試驗包含國際多中心臨床，但不知是否是以中國為主的亞洲患者數據。
此外，恒瑞醫藥、百濟神州、康方生物PD-1多中心臨床試驗的白種人病例入組率都不到30%。
因此，信達不太可能是唯一受這一裁決影響的公司，其他幾家公司面臨同樣的挑戰。
實際上，中國創新藥完全基于美國臨床數據獲FDA批準上市的，目前還寥寥無幾。
從已經通過審批的藥品來看，2019年底，百濟神州的澤布替尼和石藥集團的玄寧均是主要依據中國的臨床數據。
而對于全球大三期，國內藥企不是不想做，而是很難做得起。
海外臨床費用巨大，特別是做頭對頭試驗。據百濟神州全球研發負責人汪來介紹，2018年底，百濟神州啟動澤布替尼頭對頭伊布替尼的ALPINE研究，伊布替尼當時在美國對慢性淋巴細胞白血病的治療費用大約在12萬美元/年，且入組的患者中，300多名是使用伊布替尼的患者，許多患者需要用藥幾年，買藥的費用加上臨床本身的費用十分巨大。
汪來曾說，“好多人說我們燒錢，但對于藥企而言，有時是無法回避的，因為你想證明藥物是國際領先的話，就不得不投入。”
國際化是方向，實力與耐心的考驗已經到來。
萬春醫藥普那布林、信達PD-1已經受挫，百濟神州、君實生物、康方生物、和黃醫藥索凡替尼、傳奇生物CAR-T西達基奧侖賽等大考也不遠了。
