在過去的一段時間中，TIGIT靶點被寄予厚望，被看作是下一個PD-1。國內創新藥一哥百濟神州，大部分估值正是由一款全球進度領先的TIGIT單抗支撐。
“在過去八年當中，不知道PD-1在行業里是落伍的；TIGIT是最近非常火的一個靶點，以后一定要記住”。2020年7月，百濟神州高級副總裁汪來便這樣說道。
如今看來，TIGIT靶點的確為人所熟知；但能否成為下一個PD-1，還要打個問號。
3月30日，羅氏集團子公司基因泰克表示，TIGIT單抗Tiragolumab與PD-L1聯用，作為一線療法治療廣泛期小細胞肺癌失敗。
雖然小細胞肺癌本就是研發的黑洞，TIGIT靶點的前景主要取決于能否在非小細胞癌領域取得成功。
但Tiragolumab作為TIGIT單抗的先驅，它的失利依然會讓市場有所思考。至少，它可能會改變市場對TIGIT未來的理解和預期。
那么，TIGIT靶點最終能邁向成功嗎？
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PD-L1+TIGIT聯合療法首次折戟
PD-(L)1之后，人人都在翹首以盼下一個能成為“重磅炸彈”的免疫檢查點。而TIGIT被認為是最有前景和潛力的靶點之一。
TIGIT為T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白，屬于PVR（脊髓灰質炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在免疫細胞（T細胞）和自然殺傷細胞（NK細胞）表面表達的免疫檢查點蛋白。
TIGIT靶點的研發一開始并不順利。
2020年6月23日，羅氏公布了TIGIT抗體Tiragolumab單藥治療非小細胞肺癌的1a期臨床。
TIGIT抗體Tiragolumab單藥治療的24例患者總響應率為0。這也意味著對于非小細胞肺癌患者來說，TIGIT單抗基本無效。
但是成藥靶點可遇而不可求，一次的失敗不能證明什么，羅氏覺得TIGIT單抗或許還能再“搶救”一下。
畢竟，不久前剛剛獲批的第三個免疫檢查點LAG-3也是單藥無效，聯合PD-1卻表現出了不錯的效果。
為此，羅氏布局了多項TIGIT和PD-1的聯合療法，希望Tiragolumab能夠起死回生。
2021年12月，在對PD-L1高表達（TPS≥50%）患者的2期臨床中，聯合療法展示出了強大的效果，數據顯示：
對照組PD-L1單藥治療的中位OS為12.8個月，PD-L1+TIGIT組尚未達到，死亡風險降低71%。也就是說截至數據公布，使用聯合療法的患者中仍有超一半患者活著。
客觀緩解率方面PD-L1單藥VS聯合療法則為24.1% VS 69%；mPFS（中位無進展生存期）則分別為4.1個月VS 16.6個月。
對于非小細胞肺癌，PD-L1和TIGIT聯用效果可觀。但就當一切都在走向正軌之時，劇情又發生了變化。
今天，羅氏宣布，PD-L1+TIGIT+化療做為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的三期臨床試驗結果，在490例入組患者中，試驗組PD-L1+TIGIT+化療與對照組化療相比，兩個主要終點PFS和OS都未達到。
也就說二者聯用既不能提高患者的總生存期，也無法控制腫瘤的進展。毫無疑問這給TIGIT靶點的熱情潑了一盆冷水。
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TIGIT靶點前景起波瀾
那么，TIGIT靶點會因為這次失敗而被判處“死刑”嗎？目前下結論為時尚早。
因為從適應癥來看，廣泛期小細胞肺癌患者群體規模并不大。
肺癌細分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)兩大類，其中NSCLC最常見，約占美國和歐洲所有肺癌病例的85%，且死亡率最高。
而小細胞肺癌則僅占10-15%，其中又有超過 2/3 的患者初診廣泛期（ES-SCLC）。所以對于PD-L1+TIGIT來說，非小細胞癌仍然是主要戰地，主戰場還沒丟就不算徹底失敗。
此外，ES-SCLC屬于一種難以治療的癌癥類型。自上世紀80年代起至今，SCLC的治療暫未取得突破性進展，當前SCLC的治療仍以化療、放療和姑息治療為主。
羅氏的PD-L1藥物Tecentriq是第一個在ES-SCLC的III期臨床中顯示出生存益處的癌癥免疫療法，并且也是20年來第一個批準的治療方案。
或許，正是這個因素使得羅氏和基因泰克想挑戰一下高難度的ES-SCLC。但ES-SCLC癌癥實在難以攻克，因而也不能因為這次失敗全盤否定TIGIT單抗。
對于TIGIT／PD-L1聯合療法來說，重頭戲還是在非小細胞肺癌領域。這也是決定TIGIT單抗命運的決定性戰役。
羅氏也是表示，將繼續在非小細胞肺癌和其他癌癥的Ⅲ期臨床試驗中，評估Tiragolumab聯合療法的作用。
根據公開信息，一項針對PD-L1高表達患者的三期臨床實驗SKYSCRAPER-01，預計在2022年8月完成臨床試驗。屆時，TIGIT靶點的前景究竟如何，或將得到肯定答案。
TIGIT靶點還有希望，但不可否認的是，羅氏的失敗，也會給市場帶來憂慮。畢竟，TIGIT靶點作用機制復雜。
而單藥無效與PD-1藥物聯用顯示一定早期療效，但到了臨床三期卻后勁不足的例子，也不是沒有，典型如IDO抑制劑。
創新藥研發總是充滿不確定性。任誰也無法完全對一次臨床失敗無動于衷。
這或許也會影響國內玩家的決策。國內TIGIT玩家眾多，進度最靠前的百濟神州，甚至和羅氏、默沙東處于同一梯隊。
在藥物前景一片大好的時候，這種靠前讓人振奮；但如果預期變差，假如TIGIT失敗，站在最前沿的藥企，勢必將受到更強的沖擊。
面對羅氏的這次失敗，國內玩家對于TIGIT單抗的信心還能夠一如既往的堅定嗎？
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聯合療法不一定是救命稻草
近些年來，聯合療法發展的熱火朝天。
這也不奇怪，PD-1/PD-L1抗體的出現，成功將癌癥治療帶入了一個全新的領域。PD-1藥物既能在部分患者中產生深度應答，同時又比傳統化療藥物具有更好的安全性。
但這看似完美的藥物，卻有著一個致命的缺點。PD-L/PD-L1一直以來都存在著低響應率的問題，單藥有效率僅為20%-30%。
如何讓更多的患者能夠響應PD-1，成了亟需滿足的臨床需求。同時，這也是不少PD-1的后來者突破K藥和O藥的封鎖，瓜分PD-1市場的突破口。
而看起來，聯合療法目前是這一問題的最佳解決方案。也是因為如此，圍繞著PD-1的遼聯合療法絡繹不絕地開展。
根據發表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇報告顯示，目前全球有多達4062項臨床試驗正在評估PD1/PDL1單抗與其他免疫療法、靶向療法、化療和放射療法的聯用。
盡管，已經嘗試過了眾多的“PD-1+X”套餐，但真正能表現出來作用的只是少部分。截至目前，獲批的PD-1與其他靶點的聯合療法只有兩種，一種是PD-1+CTLA-4，另一種則是PD-1+LAG-3。
除此之外，更多的組合療法要么是失敗，要么就是還在證明自己效果的路上艱難掙扎。
從IDO抑制劑與PD-1聯用失敗，再到如今PD-L1+TIGIT對于小細胞肺癌失利，更說明了，在生物制藥領域，別說是得到1+1＞2的結果，就連得到1+1=2的結果都并不容易。
對于聯合療法的火熱，PD-L1的發現者陳列平教授更是持謹慎態度，在他看來目前的聯合治療更多的是一些隨機的甚至是有些盲目的聯合。
而《臨床癌癥研究》上也有一項研究表示，在對13項免疫治療的藥物組合進行評估后，發現聯合療法受益于每種藥物的單獨作用，而不是協同作用。
當然這并非意味著探索聯合療法存在問題，畢竟科學的本質是探索，對于生物制藥來說亦是。只是對于聯合療法的探索來說，不能放棄對科學的敬畏，應該以更嚴謹的態度去選擇聯合療法。
