就像我們正在閱讀本文時，使用的計算機或智能手機一樣，生物計算機也可以通過編程來執行不同類型的任務。
一旦技術完全成熟，由 DNA 制成的微型生物計算機可以徹底改變人類一系列疾病的診斷和治療。然而，這些可在細胞和液體溶液中運行的基于 DNA 的設備，存在一個主要障礙，就是它們的壽命很短，只能使用一次。近日，美國國家標準與技術研究院（NIST） 的 研究人員開發出新的可以在細胞內持續存在的長壽生物計算機。
發表在《科學進展》雜志上的一篇論文中，研究人員放棄了傳統的基于 DNA 的方法，而是選擇使用 RNA 來構建生物計算機。結果表明，RNA 電路與其基于 DNA 的電路一樣可靠和通用。更重要的是，活細胞能夠連續創建這些 RNA 電路元件，而這是 DNA 電路不容易實現的。這一結果，進一步將 RNA 電路成為強大、可持續的生物計算機的潛力候選者。
NIST 博士后研究員、研究論文作者 Samuel Schaffter 表示： “與計算機的不同之處在于，你編寫的不是由 1 和 0 組成的編碼，而是由 A、T、C 和 G 字符串，它們是構成 DNA 的四種化學堿基。 ”
通過將特定的堿基序列組裝成一條核酸鏈，研究人員可以決定它與什么結合。因此，一條核酸鏈可以被設計成附著在特定 DNA、RNA 或與疾病相關的蛋白質上，然后觸發與同一回路中的其他鏈的化學反應，以處理化學信息并最終產生某種有用的輸出。
該輸出可能是有助于醫學診斷的可檢測信號，也可能是治療疾病的治療藥物。
（來源：MIT）
然而，DNA 不是最穩定的材料，在某些條件下會迅速分解。 細胞內的環境也比較惡劣，通常含有能夠破壞核酸的蛋白質。 即使 DNA 序列停留足夠長的時間來完成它們的程序目標，它們執行操作形成的化學鍵，也會使它們在之后變得無用。
“它們不能做諸如持續監測基因表達之類的事情。只能是一次性的用途。”Schaffter 說。作為核酸，RNA 與 DNA 有許多相似的問題。都易于降解，在一條鏈與目標分子化學結合后，這條鏈的使命也就完成了。但與 DNA 不同的是，RNA 在某種條件下是一種可再生資源。為了利用這一優勢，Schaffter 和他的同事首先需要證明，理論上細胞能夠源源不斷產生的 RNA 電路，可以與基于 DNA 的電路一樣發揮計算作用。實際上，RNA 可再生的優勢源于一種稱為轉錄的細胞過程，即細胞會將 DNA 作為模板連續產生 RNA。如果細胞基因組中的 DNA 為生物計算機中的電路元件編碼，那么細胞將不斷產生計算機元件。
圖 | 將細胞作為生物計算機工廠（來源：NIST）
此外，在生物計算過程中，電路中的單鏈核酸很容易與同一電路中的其他鏈結合，這也是電路組件與其預期目標結合的一大障礙。 為了防止不希望發生的結合，DNA 序列通常以雙鏈形式單獨合成。 由于每條鏈上的每個化學堿基都與另一條鏈上的堿基結合，這條雙鏈就像一扇鎖著的門，只有當目標序列出現并取代其中一條鏈時才會解鎖。
Schaffter 和 NIST 細胞工程小組的負責人、該研究論文的合著者 Elizabeth Strychalski 試圖在他們的 RNA 回路中模擬這種“鎖定的門”功能。為此，研究人員編寫了序列，使一半的鏈可以與另一半齊平結合。通過這種方式，RNA 序列會像熱狗面包一樣自行折疊，確保它們處于鎖定狀態。但要正常工作，門需要兩條不同的鏈化學結合，更像是漢堡或三明治，而不是熱狗面包。于是，研究人員通過在門的折疊點附近編碼一段稱為核酶的 RNA，在門中獲得了雙鏈設計。這種特殊的核酶取自肝炎病毒的基因組，會在嵌入折疊的 RNA 鏈后自行切斷，形成兩條獨立的鏈。接下里，研究人員測試了他們的電路是否可以執行基本的邏輯操作，例如僅在特定情況下解鎖它們的門，以及是否存在兩個特定 RNA 序列之一或僅當兩者同時存在時解鎖門。他們還構建并檢查了由多個門組成的電路，這些門串聯可以執行不同的邏輯操作。只有當這些電路遇到正確的序列組合時，它們的門才會像多米諾骨牌一樣一一解鎖。
圖 | RNA 電路門可以協同工作以完成復雜的操作，比如當一個門打開時，它會釋放一條 RNA 鏈，該鏈可以結合并打開另一個門（來源：NIST）
實驗涉及將不同的電路暴露于 RNA 片段，并測量電路的輸出。 在這種情況下，每個電路末端的輸出是一個熒光報告分子，一旦最后一個門被解鎖，它就會亮起。
研究人員還跟蹤了電路處理輸入時門解鎖的速度，并將其測量結果與計算機模型的預測進行了比較。“對我來說，RNA 電路需要在試管中像 DNA 計算一樣具有預測性。DNA 電路的好處是大多數時候，你只需在一張紙上寫下一個序列，它就會起到你想要的作用。”Schaffter說， “這里的關鍵是我們發現 RNA 電路非常可預測和可編程，實際上比我想象的要好得多。”在這項研究中，研究人員證明了 DNA 和 RNA 電路在性能上的相似性，并表明切換到后者可能是有益的，因為 RNA 可以被轉錄以補充電路的組件。對于已經開發出來的許多現有 DNA 電路，它們可以換成 RNA 版本并以相同的方式運行來完成各種任務。不過，目前研究人員還沒有使用真正的細胞轉錄機制驗證這一結果。研究人員表示，也將進一步推動這項技術。“接下來我們有興趣將它們放入細菌中。我們想知道：能否使用我們的策略將電路設計封裝到遺傳材料中？當電路在細胞內時，我們能否獲得相同的性能和行為？我們認為是有潛力的。”
參考資料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl4354
https://www.nist.gov/news-events/news/2022/03/revamped-design-could-take-powerful-biological-computers-test-tube-cell
