互聯(lián)網(wǎng)是有記憶的，電視廣告也不例外。
2017年，細(xì)心的網(wǎng)友們突然發(fā)現(xiàn)，霸王洗發(fā)水老板萬玉華的發(fā)際線似乎有點(diǎn)“高”。簡(jiǎn)單來說，就是禿了。
很顯然，成龍大哥烏黑的亮發(fā)，并非是靠號(hào)稱可以防脫的霸王洗發(fā)水所賜。大哥也曾在宣傳片里說過“一開始是拒絕”的……
實(shí)際上，霸王洗發(fā)水翻車也正常。脫發(fā)的機(jī)理復(fù)雜，在那個(gè)年代根本沒有特效藥。
即便是如今，除了米諾地爾等個(gè)別臨床在用的產(chǎn)品，90%以上的防脫發(fā)產(chǎn)品，都只是智商稅罷了。
不過，隨著人們對(duì)脫發(fā)機(jī)制的研究越來越深，“禿友”們重新?lián)碛行惆l(fā)的希望越來越大。
日前，禮來和Incyte宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的產(chǎn)品JAK抑制劑巴瑞替尼，在治療嚴(yán)重斑禿患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中獲得積極長(zhǎng)期結(jié)果。
在接受4 mg劑量巴瑞替尼治療的患者中，約40%的患者在接受治療36周后，頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過80%。而在治療之前，這一數(shù)字不到15%，效果顯而易見。這一療法已在今年2月獲得美國(guó)FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格。
憑借這一臨床結(jié)果，巴瑞替尼有可能成為首個(gè)獲批用于治療重度斑禿的特效藥。以皮炎適應(yīng)癥起家的巴瑞替尼，正奔向“醫(yī)美”這一新藍(lán)海。
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40%的禿頂患者被“治愈”
從禿頭到秀發(fā)茂盛，是多少斑禿脫發(fā)患者一直以來的夢(mèng)想。JAK抑制劑幫助斑禿患者做到了這一點(diǎn)。
2019年，一位嚴(yán)重斑禿患者，在治療前和接受巴瑞替尼治療8個(gè)月后的表現(xiàn)（下圖），應(yīng)該會(huì)讓不少斑禿患者振奮。
不過，當(dāng)時(shí)巴瑞替尼治療斑禿的臨床試驗(yàn)尚處于早期，究竟是巧合，還是藥物作用明顯，還有待三期臨床試驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證。
如今，這一結(jié)論終于得到了證明：真實(shí)有效。
3月26日，巴瑞替尼治療重度斑禿的兩項(xiàng)三期臨床BRAVE-AA1、BRAVE-AA2積極的結(jié)果，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》期刊上發(fā)表。
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，巴瑞替尼的確能讓部分重度斑禿患者的毛發(fā)再生。
在看結(jié)果之前，我們首先來看一下，斑禿患者輕重緩急的定義：平均脫發(fā)工具嚴(yán)重程度（SALT）評(píng)分來表示。
評(píng)分越大，意味著脫發(fā)的比例越高。例如，SALT評(píng)分為50，即頭發(fā)缺失的面積超過50%。這一數(shù)字，也是重度斑禿患者的界限。
回到BRAVE-AA1、BRAVE-AA2臨床試驗(yàn)。兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)一共入組了1200名受試者，受試者的狀況，大概只比上圖A患者的情況稍好一點(diǎn)：
基線平均SALT為85.5%。即被頭發(fā)覆蓋的頭皮面積，占比僅有14.5%；并且，其中69.4%的受試者眉毛缺失，57.9%的受試者睫毛缺失。
接受巴瑞替尼治療36周后，見證奇跡的時(shí)刻到了。
巴瑞替尼治療重度斑禿受試者的主要終點(diǎn)是SALT評(píng)分小于等于20的比例。即頭發(fā)覆蓋面積，至少要超過頭皮面積的80%。
在BRAVE-AA1組中，4mg巴瑞替尼、2mg巴瑞替尼以及安慰劑組中，SALT評(píng)分小于等于20的比例分別為38.8%、22.8%、6.2%，BRAVE-AA2分別為35.9%，19.4%和3.3%。
也就是說，兩個(gè)組別中，高劑量組基本超過30%的受試者能夠煥發(fā)新生，而低劑量組中，約20%的受試者能夠擁有相對(duì)茂密的濃發(fā)。
另外，這些受試者中，接近四分之三達(dá)到頭皮毛發(fā)覆蓋90%以上。而且，超過四成受試者的眉毛和睫毛，完全再生或沒有明顯缺失。
雖然并非對(duì)于所有的重度斑禿患者都有效，但巴瑞替尼的治療結(jié)果，相對(duì)于斑禿患者無藥可救的困境，已經(jīng)非常不錯(cuò)。
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JAK抑制劑的適應(yīng)癥外擴(kuò)
脫發(fā)，早已成為當(dāng)今年輕人的一大困擾。而需要注意的是，盡管巴瑞替尼臨床效果不錯(cuò)，但大部分脫發(fā)患者，不適用于巴瑞替尼。
頭發(fā)缺失的因素較多，絕大部分是因?yàn)樾坌约に胤置谶^多的緣故。雄性激素中有一個(gè)叫“睪酮”的激素，會(huì)和人體的“Ⅱ型5α-還原酶”產(chǎn)生反應(yīng)，生成一種叫“二氫睪酮”的物質(zhì)。
二氫睪酮會(huì)作用于頭皮，讓毛囊萎縮閉合，導(dǎo)致頭發(fā)失去營(yíng)養(yǎng)而變得細(xì)軟，最終輕易脫落，讓你感受到“禿如其然”的感覺。
而斑禿，在正常人中的患病比例大約只有2%左右，通常由遺傳或者免疫因素導(dǎo)致。簡(jiǎn)單來說，就是免疫系統(tǒng)攻擊毛囊，導(dǎo)致患者頭皮、臉部或身體其他部分的毛發(fā)部分或完全脫落。
斑禿具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全研究清楚，主要認(rèn)為是免疫方面的細(xì)胞因子，包括干擾素γ和白細(xì)胞介素-15等誘發(fā)。
而這些細(xì)胞因子依賴于Janus激酶進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，因此恰好在JAK抑制劑巴瑞替尼的打擊范圍之內(nèi)。
作為一種JAK1 / 2抑制劑，巴瑞替尼可以通過結(jié)合JAK/STAT上三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，阻止下游下游細(xì)胞因子受體的募集，減少斑禿潛在罪魁禍?zhǔn)椎纳伞?/p>
巴瑞替尼的成功，不僅給斑禿患者帶來福音，也證明了自己，具有進(jìn)一步擴(kuò)展“能力圈”的可能。
JAK家族介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，與多種疾病相關(guān)，如腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、血液系統(tǒng)疾病等在內(nèi)的很多疾病。
基于如此龐大的適用癥范圍，JAK成為全球最火熱的靶點(diǎn)之一。目前，巴瑞替尼的適應(yīng)癥為中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和中度至重度特應(yīng)性皮炎；如今，則有潛力成為重度斑禿的首款獲批療法。
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自免疾病治療藥物的星辰大海
巴瑞替尼的成功，也讓我們看到了，自身免疫疾病治療領(lǐng)域，有著更多差異化創(chuàng)新的機(jī)會(huì)。
人類的免疫系統(tǒng)，是一個(gè)多層面的網(wǎng)絡(luò)，功能多樣的細(xì)胞表達(dá)廣泛的受體陣列，共同發(fā)揮作用。
這也導(dǎo)致，當(dāng)某個(gè)“節(jié)點(diǎn)”出現(xiàn)問題時(shí)，就有可能引發(fā)多種類型的自身免疫疾病。與腫瘤藥物的精準(zhǔn)治療不同，自身免疫治療藥物，大都擁有一個(gè)共同點(diǎn)，即廣泛的作用性。
也就是，同一個(gè)靶向藥有可能治療多種免疫系統(tǒng)疾病。“藥王”阿達(dá)木單抗的誕生，便是建立在其超多的適應(yīng)癥之上。后來者JAK抑制劑，同樣是適應(yīng)證不少。
不過，由于自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制更加多元化，也更為復(fù)雜，導(dǎo)致適應(yīng)癥的探索并不充分，存在大量未滿足的臨床治療需求。
目前，全球大約有超過100多種自身免疫疾病被發(fā)現(xiàn)，但能夠有明確藥物治療的，還僅是極少一部分。
正如上文所說，斑禿至今尚未有一款治療藥物獲批上市。而像阿爾茲海默癥等超級(jí)難點(diǎn)，更是讓無數(shù)大藥廠折戟。
并且，主流的自身免疫藥物治療，大多只能起到緩解病癥的作用，例如多發(fā)性硬化癥等；甚至還存在副作用過大的問題，這也給后來者留下了更多空間。
2021年全球暢銷藥物中，共有8款重磅自身免疫產(chǎn)品躋身前30，銷售額總計(jì)高達(dá)596億美元。毋庸置疑，自身免疫疾病的市場(chǎng)是一片星辰大海。當(dāng)然，也充滿了荊棘與挑戰(zhàn)。
