「來診室求治肥胖的人，很多都會直接問可不可以開這個藥，根本不用推薦，我們只有往回勸的份兒。」「不僅是患者，還有醫(yī)生同時也會來問能不能幫開『減肥針』，也算是工作中的常態(tài)了。」
(資料圖片僅供參考)
內(nèi)分泌科醫(yī)生口中的「減肥針」指的是一種注射用降糖藥物——司美格魯肽（Semaglutide）。不過，它備受關(guān)注的原因，則更多來自于減重方面的功效。
最近，口服版司美格魯肽又有新進展。2023 年 3 月 24 日，諾和諾德公布了口服版司美格魯肽 III 期臨床數(shù)據(jù) [1] ，結(jié)果顯示，每日一次口服 14mg、25mg 和 50mg 司美格魯肽的患者，52 周（1 年）后體重分別減輕了 4.4kg、6.7kg 和 8.0kg。
圖源：諾和諾德官網(wǎng)截圖
諾和諾德表示，這項為期 68 周的 IIIb 期療效與安全性試驗，重點在對比更大劑量（25mg、50mg）司美格魯肽與此前已獲批的 14mg 劑量在治療 2 型糖尿病中的效果。
目前，該臨床試驗達到了主要終點，在治療第 52 周時，25mg 和 50mg 的口服司美格魯肽對糖化血紅蛋白（HbA1c）的降低效果和減重效果均要顯著優(yōu)于 14mg 劑量，并展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。
司美格魯肽屬 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）類降糖藥。GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌從而降低血糖，同時還有延緩胃排空的作用。
而正因為「延緩胃排空」這個附帶作用，司美格魯肽除了能完成降糖本職之外，兼有抑制食欲的作用，使減肥成為其第二適應(yīng)證，也因此大爆為新晉的現(xiàn)象級藥物。
降糖藥可用于減重由來已久。與二甲雙胍降低體重是一個「隨機贈品」不同，GLP-1RA 類降糖藥減重作用已有明確的研究基礎(chǔ)。2014 年 12 月，F(xiàn)DA 批準了利拉魯肽用于減重，其 Ⅲ 期臨床結(jié)果提示，60% 的肥胖癥患者注射利拉魯肽后體重下降 5%，三分之一患者體重降幅能達 10% [2] 。2021 年，藥效更好的司美格魯肽也獲得美國 FDA 批準上市，用于超重或肥胖癥患者的長期體重控制 [3] 。
美國 FDA 批準司美格魯肽用于減肥的適應(yīng)證（圖源：參考資料 3）
2021 年一項納入 424 項 RCT 試驗，涉及 27 萬余名參與者的系統(tǒng)評價和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中，司美格魯肽注射液在包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在內(nèi)的 9 大類 21 種降糖藥中，表現(xiàn)出最優(yōu)的減重效果 [4] 。同時另有研究證實，同為 GLP-1RA 類藥物，司美格魯肽較利拉魯肽也有優(yōu)勢 [5] 。
2022 年 11 月 2 日，NEJM 發(fā)表一篇司美格魯肽的雙盲、平行組、隨機、安慰劑對照試驗，證明了其在肥胖青少年減重中的有效性 [6] 。
NEJM 發(fā)表司美格魯肽最新結(jié)果（圖源：參考資料 6）
研究針對肥胖（BMI ≥ 第 95 百分位），超重（BMI ≥ 第 85 百分位）合并至少一種肥胖相關(guān)慢性疾病的青少年（12～18 歲）人群。受試者接受每周一次皮下注射司美格魯肽（劑量為 2.4mg）或安慰劑，同步進行生活方式干預(yù)，持續(xù) 68 周。
結(jié)果顯示，使用司美格魯肽的受試者，BMI 降低變化率和減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑組，同時，司美格魯肽組呈現(xiàn)更大的心臟代謝危險因素的改善。
2017 年底，司美格魯肽在美國上市，2021 年 4 月 27 日中國上市，2021 年 12 月 3 日公布進入國家醫(yī)保談判目錄。
確實優(yōu)秀的減重表現(xiàn)，加上已在國外獲批的事實，司美格魯肽在肥胖臨床藥物選擇中的實際順位已經(jīng)提前。「如果達 BMI 達到肥胖標準，我內(nèi)心挺傾向選擇司美格魯肽的，因為減重效果確實有目共睹。」華中某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科主治醫(yī)師王儀涵談及自己的想法。
根據(jù)國內(nèi)指南和藥品說明書，司美格魯肽被推薦用于 2 型糖尿病的治療，而尚無用于減重的臨床推薦。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科副主任醫(yī)師崔瑾就此介紹道：「目前國內(nèi)尚未批準它的減肥適應(yīng)癥，如果想使用司美格魯肽減重，即便是 BMI 符合肥胖診斷標準的患者，也屬于超適應(yīng)癥應(yīng)用，還是需要謹慎選擇、簽署知情同意書。」
國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心（CDE）信息顯示，口服司美格魯肽用于體重管理適應(yīng)證已獲得臨床試驗?zāi)驹S可，用于成人體重管理。
司美格魯肽片獲得 CDE 臨床試驗?zāi)驹S可的適應(yīng)證（圖源：CDE 官網(wǎng)）
相對注射液來說，口服劑型更易被患者接受，也具有更好的推廣優(yōu)勢。
此前，口服司美格魯肽 3mg、7mg 和 14mg 此前已獲得 FDA 批準用于 2 型糖尿病。而這次高劑量口服司美格魯肽數(shù)據(jù)公布后，諾和諾德預(yù)計將于 2023 年在美國和歐盟申請監(jiān)管批準。
諾和諾德開發(fā)執(zhí)行副總裁 Martin Holst Lange 表示：「這項試驗進一步證明了口服司美格魯肽對 2 型糖尿病患者的益處。如果需要額外的血糖控制或減肥，25 毫克和 50 毫克劑量的更高劑量展現(xiàn)出更好的療效。」
除了司美格魯肽，還有一系列降糖藥物因減重效果優(yōu)秀而備受矚目。
如禮來的 GIP 和 GLP-1 雙受體激動劑替爾泊肽（Tirzepatide），2023 年 2 月 6 日宣布其在中國進行的用于肥胖或超重成人患者 III 期臨床試驗取得積極結(jié)果，達到主要終點和所有關(guān)鍵次要終點。[7]
禮來官網(wǎng)截圖
而同為諾和諾德研發(fā)的利拉魯肽，專利在中國市場已經(jīng)到期，目前華東醫(yī)藥、通化東寶、翰宇藥業(yè)等多家國內(nèi)藥企正在研發(fā)國產(chǎn)利拉魯肽產(chǎn)品。
不過，2023 年 3 月 7 日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)顯示，華東醫(yī)藥利拉魯肽注射液的兩個和肥胖適應(yīng)癥相關(guān)的上市申請被暫停。
圖源：CDE
對此，華東醫(yī)藥在回復(fù)媒體時稱，利拉魯肽注射液減肥適應(yīng)癥的審評因年初疫情影響導(dǎo)致積壓時間有所延長，需要提交劑量準確性的檢驗補充要求報告，為審評正常流程。公司預(yù)計此次暫停不會對該適應(yīng)癥的最終獲批產(chǎn)生較大影響。
隨著越來越多減重藥物的研發(fā)，社交媒體、短視頻平臺上分享和傳播也使得更多普通人了解到這款「減肥藥」。自己就能注射、內(nèi)分泌科主任都在用、一周只要一針、月瘦十斤等等描述，驅(qū)使著越來越多人走進門診，或?qū)で蟠彙＿@使得專科醫(yī)生常常忙著勸退，有時也難免妥協(xié)。
但需要注意的是，這些藥物的不良反應(yīng)依然不容忽視。
以司美格魯肽為例，F(xiàn)DA 通報指出，司美格魯肽最常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、腹脹、頭暈、頭痛、消化不良、低血糖、胃腸炎和胃食管反流病 [3] 。
最新公開的口服司美格魯肽大劑量研究也提到，其中 25mg 和 50mg 相較 14mg 劑量出現(xiàn)了更常見的胃腸道反應(yīng)。而 2022 年一項發(fā)表于 JAMA 證實司美格魯肽減重效果優(yōu)于利拉魯肽的研究也指出，司美格魯肽組胃腸道不良事件報告率高達 84.1%（利拉魯肽組為 82.7% ） [5] 。
司美格魯肽處方信息中也包含禁忌癥警告，提示該藥有甲狀腺 C 細胞腫瘤的潛在風(fēng)險，同時還包含胰腺炎、膽結(jié)石、急性腎損傷、視網(wǎng)膜損害、心率增快的危險。
「司美格魯肽有治療效果的同時，副作用不可忽視，包括需要重點關(guān)注某些腫瘤、胰腺炎的發(fā)生。」崔瑾強調(diào)，「司美格魯肽是處方藥，需要有經(jīng)驗醫(yī)生進行處方治療，這也是交到醫(yī)生手中的重要權(quán)力。」
「即便是給肥胖患者使用，這些藥物也要配合生活方式管理。把體重減下來不應(yīng)該是唯一目標，健康的生活方式才能從根本上解決問題。」崔瑾說，「過度依賴藥物減重，選擇性地忽略生活方式管理，這是誤區(qū)。無論是什么因素造成的肥胖，都難以全靠藥物來減重。」
[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597
[2]黃世杰.利拉魯肽用于減肥的Ⅲ期臨床試驗獲得陽性結(jié)果[J].國際藥學(xué)研究雜志,2014,41(4):428-428.
[3]FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014.
[4]Tsapas A，Karagiannis T，Kakotrichi P，et al.Comparative efficacy of glucose-lowering medications on body weight and blood pressure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis[J]. Diabetes， obesity & metabolism. 2021 May 28.
[5]Domenica M. Rubino et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA，January 11, 2022.
[6]Weghuber Daniel,Barrett Timothy,Barrientos-Pérez Margarita et al. Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity.[J] .N Engl J Med, 2022, undefined: undefined.
[7]https://www.lilly.com.cn/index.html#/?path=new_release&aid=332
[8]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038
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