最近，隨著全網對新冠疫情關注度的提升，新冠突變株這個話題再次引起了不少討論：在日本被稱為「地獄犬」的 BQ.1.1 到底什么來頭？北京流行的 BF.7 和廣東流行的 BA.5.2 癥狀是否有所不同？其他突變株都已落伍，要感染也要得感染 XBB？
今天我們就來聊聊，這些話題中突變株到底都是什么。
雖然名稱有所不同，但實際上，BQ.1 也是 Omicron BA.5 的亞系之一，與 BA.5 相比，BQ.1 在刺突蛋白（spike）上多出了 K444T 和 N460K 突變，而亞系 BQ.1.1 則在刺突蛋白上比 BQ.1 更額外多出了 R346T 突變。這些突變進一步加強了 BQ.1 和 BQ.1.1 對中和抗體的免疫逃逸能力。
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圖源：參考資料 1
2022 年 11 月 18 日，發表于柳葉刀子刊 Infectious Disease 的一篇研究表明， BQ.1.1 對目前所有正在臨床使用中、已被暫停或限制使用以及正在臨床試驗中的中和抗體均存在耐藥性。[2]
圖源：參考資料 2
面對新的突變株，疫苗所誘導產生的中和血清效果如何呢？12 月 6 日 Nature Medcine 一篇論文評估了 Omicron BA.4/BA.5 二價 mRNA 疫苗加強針對BQ.1.1 時的有效性。結果發現， 盡管既往感染能夠增強二價加強針所誘導的中和血清的幅度和廣度，但這些中和血清對于 BQ.1.1 或 XBB 的有效性則大打折扣。[3]
12 月 7 日，日本病毒學家 Yoshihiro Kawaoka 的研究成果在NEJM上線，該研究也評估了多種藥物對 BQ.1.1 和 XBB 的效果。結果顯示，即便是此前能夠應對 Omicron BA.1、BA.2、BA.4/5 的抗體藥物，對 BQ.1.1 和 XBB 也失去了中和活性。 不過，在體外試驗中，3 種小分子抗病毒藥 Remdesivir、Molnupiravir 和 Nirmatrelvir（PAXLOVID 有效成分）對 BQ.1.1 和 XBB 依然有效，且有效性與原始株相似。[4]
這些數據顯示，BQ.1.1 和 XBB 具有比早期 Omicron 變體（包括 BA.5 和 BA.2）更強的免疫逃避能力，進一步提高了對治療性單克隆抗體的要求。
FDA 也于 11 月 30 日宣布，由于禮來的新冠中和抗體 bebtelovimab 對目前美國主流突變株的 BQ.1 和 BQ.1.1 已失去了中和作用，該抗體不再被授予緊急使用權。
圖源：美國 FDA 官網截圖
目前，BQ.1.1 在美國、法國、日本等國家已經成為主流突變株。
據美國 CDC 估測數據，截至本周，BQ.1 和 BQ.1.1 兩種突變株的總體占比已經接近 70%，取代了此前占據主要流行地位的 BA.5。不過，從目前美國的數據來看，盡管突變株迅速更替，但引起病例增長的趨勢緩于此前 BA.4/5 帶來的增長，同時死亡人數維持在較穩定的水平。
圖源：ourworldindata
而在將 BQ.1.1 命名為「地獄犬」的日本，12 月，日本衛生部在會議上也表示，正在對該國 BQ.1 流行情況進行密切監測，預計該毒株很有可能取代 BA.5 成為主流突變株。 不過，日本衛生部同樣表示，雖然 BQ.1 更容易傳播，但感染患者出現重癥的風險與 BA.5 患者大致相同。
12 月 13 日，中國疾控中心對「地獄犬」傳言作出回應。目前，我國已在 9 個省份的 49 例本土病例中檢出 BQ.1 及其亞分支，但尚未廣泛流行，所致病例數較少，也未觀察到感染 BQ.1 后臨床嚴重程度較其它變異株增加。 BQ.1 雖然引起了全球范圍的關注，但目前未見任何國家報道 BQ.1 及其亞分支的致病力增加，也無住院率和病死率增加的報道。
雖然同樣屬于 Omicron 亞系，與 BQ.1 不同，XBB 由 BA.2 分支突變進化而來，是 BA.2.10.1 和 BA.2.75 亞系的重組體。
北大謝曉亮/曹云龍團隊近日發表預印本論文顯示，XBB 相對于 BQ.1 的優勢可能在于刺突蛋白受體結合域（RBD）之外的突變。
與 BQ.1 相比，XBB 在刺突蛋白 N 端結構域（NTD）上也有較多的突變，因此其能夠更容易逃逸針對 NTD 的中和抗體。但值得注意的是，BQ.1 同樣正以極快的速度在 NTD 區域積累突變，這些突變將會大大增強突變株針對接種疫苗和既往感染所產生的免疫的逃逸能力。 [6]
不過，這項研究中還帶來了一個好消息： 我國目前在研的 SA55+SA58 抗體藥物對 BQ.1 和 XBB 依然能夠有效中和。
圖源：參考資料 6
曹云龍在接受 Nature 采訪時表示，如果感染了 BQ.1，可能會對 XBB 有一定的保護作用，但這還需要進一步研究。
12 月 13 日，Cell 在線刊載了何大一團隊關于 BQ 系和 XBB 系的研究，同樣證實了 XBB 的超強免疫逃逸能力。
研究采用了疫苗接種者和既往感染者的血清，其中包括接種了 BA.5 二價 mRNA 疫苗的個體，結果顯示，針對 BQ 系突變株的中和活性分別降低 13 至 81 倍不等，針對 XBB 系突變株的下降則更為明顯，為 66 至 155 倍不等。 [7]
圖源：參考資料 7
另一項來自袁國勇團隊的論文采用活病毒中和試驗評估了 XBB.1 和 XBB.3 與目前中國大陸的主要流行毒株 BA.5.2 的免疫逃逸情況。其中，XBB.1 與 XBB.3 的不同之處在于具有額外的刺突蛋白突變：Gly252Val。
研究納入了 30 名接受過 2 至 4 劑 BNT16b2 或 CoronaVac 新冠疫苗的個體血清標本，其中包含了既往感染者和無既往感染情況者， 總體結果表明，XBB 毒株對中和抗體的抵抗能力要高于原始毒株和當前流行的 BA.5.2，但 XBB.1 和 XBB.3 之間沒有顯著差異。[8]
瑞士巴塞爾大學的計算生物學家 Cornelius Roemer 等人觀察到， RBD 上少數關鍵氨基酸突變的數量似乎和增長速度有關，這些關鍵氨基酸突變越多，增長優勢就越強。例如，在 BA.2 基礎上，具有 5 個關鍵 RBD 突變的 BQ.1 和具有 6 個關鍵 RBD 突變的 BQ.1.1 相比，增長優勢就要稍弱一些。而具有 7 個關鍵 RBD 突變的 XBB，增長優勢可能更強。 [9]
圖源：參考資料 9
盡管目前全球范圍 XBB 還沒有形成大的趨勢，但新加坡在今年 10 月左右已經經歷了由 XBB 引發的感染浪潮。
根據新加坡政府 10 月 14 日發布信息，沒有證據表明 XBB 比以前的突變株更具有致病性。「事實上，我們過去兩周的本地數據顯示，與 Omicron BA.5 相比，XBB 的住院風險估計降低了 30%。」
Nature 報道則認為， 在 XBB 浪潮期間，新加坡的新冠住院和死亡人數略有上升，但這些影響的嚴重程度要小于以往的突變株。
10 月 27 日，WHO 對 BQ.1 和 XBB 公開發表聲明，截至當前，沒有數據支持 XBB 導致的疾病嚴重程度與 Omicron BA.5 系存在顯著差異。印度由 54 個實驗室組成的新冠 SARS-CoV-2 基因組學聯盟（INSACOG）同樣表示，在對新冠突變株的檢測中，沒有發現 XBB 與疾病嚴重程度增加之間的相關性。
BF.7 實際上是 BA.5.2.1.7 的簡稱，同樣來自 Omicron BA.5 系。BF.7 在 BA.5.2 的基礎上增加了幾個關鍵突變，如刺突蛋白上的 R346T，這也使它的免疫逃逸能力進一步增強。
根據中疾控公布信息，目前，BA.5.2 在我國 31 個省流行，BF.7 在我國 24 個省流行。北京流行的變異株以 BF.7 為主，廣州流行的變異株以 BA.5.2 為主。 北京市呼吸疾病研究所所長童朝暉表示，只要這個病毒還是 Omicron 分支的，病毒的毒性、致病力和傳染性不會有本質改變。
實際上，今年 5 月 BA.5 系最開始引發關注時，就經歷了 R0 風波：有媒體在報道中提到，BA.5 的基本傳染數 R0 高達 18.6。而一般我們認為麻疹的 R0 約為 12～18，如果 BA.5 的 R0 真的達到 18.6，那么，它將成為人類迄今為止最具傳染性的疾病。
但是，追溯 18.6 這個說法的來源時我們發現，最早使用了這個數字的媒體為英國《衛報》。《衛報》援引一篇南非學者的研究論文，研究認為，BA.4/5 比 BA.2 具有增長優勢，類似于 BA.2 比 BA.1 具有增長優勢一樣。因此，《衛報》報道原文寫道：這使得 BA.4/5 的 R0 為 18.6。
但實際上，南非學者研究論文的原文并未給出 BA.4/5 的 R0 具體數值。
圖源：衛報截圖
此外，《衛報》還引用了一項由廈門大學和德國海德堡大學合作完成的研究，這項研究綜合了多個來源的中英文資料，結果發現僅有 15 篇研究采用了可接受的方法評估 Omicron 的傳染力，其中 Omicron 的 R0 值在不同研究之間差異又非常大。 研究作者認為，諸如非藥物干預和免疫接種等影響 R0 的防疫手段在不同地區差異極大，從而使各地區的 R0 值計算變得非常復雜。
《衛報》以這項研究中所得出的平均 R0 值推算出了 18.6 這個數字，但實際上，這項研究的目的并非探究 Omicron 毒株的具體 R0 值，因此 18.6 這個數字并沒有可靠的基礎。
而在病毒致病力方面，截至目前的學術研究表明，BA.5 系內不同突變株、甚至是 Omicron 不同亞系之間的突變株，在致病性方面都沒有本質上的差別。 也就是說，「BF.7 的癥狀要比 BA.5.2 重」、「XBB 的癥狀要比目前國內流行突變株輕」之類的說法和猜測，目前依然沒有科學研究能夠證實。
從世界其他國家地區的流行趨勢來看，BQ.1 和 XBB 確實具有取代 BA.5 系的傳播優勢。總體來看，這些引發討論的 Omicron 亞系突變株， 最值得關注的方面依然在免疫逃逸能力——這可能導致抗體藥物失效、疫苗效力降低和重復感染。（點擊鏈接查看丁香園往期文章：《二次感染新冠會更嚴重嗎？哪些人更容易重復感染？》）
對于當前多種突變株并行的狀況，Nature 報道中將其形容為「一鍋突變雜燴湯」，其中的復雜性是「前所未有的」，可能使得預測感染浪潮變得更加困難，甚至導致「雙波浪潮」。
但無論是怎樣的突變株，新冠疫苗依然是當前最有效的武器之一，接種疫苗依然能夠幫助預防重癥，為老年人、基礎疾病患者和易感人群提供保護。 *病毒的變異是隨機的，但人可以做出自己的選擇。（策劃：z_popeye｜監制：gyouza）
致謝：本文經 遺傳學博士、藥企研發科學家 周葉斌，清華大學醫學院博士、美國 Scripps 研究所博士后研究員 周盼盼 專業審核
*本句引自博主@阿司匹林42195 米，已獲授權，來源見參考資料 [12]
參考資料：
[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312822005686
[2]https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00733-2/fulltext
[3]https://www.nature.com/articles/s41591-022-02162-x
[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214302
[5]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-announces-bebtelovimab-not-currently-authorized-any-us-region
[6]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.507787v3
[7]https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2822%2901531-8
[8]https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(22)00335-4/fulltext
[9]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03445-6
[10]https://www.who.int/news/item/27-10-2022-tag-ve-statement-on-omicron-sublineages-bq.1-and-xbb
[11]https://dbtindia.gov.in/insacog/insacog-statement-xbb-recombinant-lineage
[12]https://m.weibo.cn/status/4841103403258730?wm=3333_2001&from=10CC093010&sourcetype=weixin
