真的有一天，會出現一個人類無法控制的超級耐藥菌嗎？
人類與細菌斗爭了數十年，抗生素的發現和使用挽救了無數生命。但隨著全世界抗生素耐藥性攀升到高危水平，“超級細菌”已并非聳人聽聞。如今一場全球危機已經迫在眉睫。
(資料圖)
全球多數國家，早已為此亮起“紅燈”。近日，中國國家衛生健康委、國家醫保局、國家藥監局等十三個部門就聯合發布了《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022-2025 年）》，明確對于耐藥感染預防、診斷和治療相關臨床急需的新藥、疫苗、創新醫療器械等，依程序優先審評審批。
將遏制微生物耐藥上升至國家行動計劃，足見中國應對這場危機的決心。背后觸目驚心的事實是，自上世紀80年代以后，人類已有30余年未曾出現新機理抗生素；而另一邊，在與抗生素斗爭中存活下來的耐藥菌正日益壯大。
真的有一天，會出現一個人類無法控制的超級耐藥菌嗎？科學家們正在努力阻止這一情況的出現。只是，研發成功率低、制造成本高以及審批過程漫長等因素，包括開發腫瘤藥搶了風頭，讓不少大型制藥企業離開了這一市場，留下中小企業仍在突破。
嚴峻的研發環境和市場，亟需來自國家層面的頂級助力。隨著《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022-2025 年）》開展，抗菌藥市場有望迎來新的變革，中國市場又將有哪些企業獲益？
提起抗菌藥物，最先想到的不外乎是大名鼎鼎的青霉素。
作為人類發現的第一種抗生素，它的誕生多少有些偶然。1928年，英國細菌學家亞歷山大·弗萊明在培養金黃色葡萄球菌時，因為外出度假，忘記了在實驗室培養的細菌。3周后，等他回到實驗室，發現在金黃色葡萄球菌的培養基中長出了一團青綠色霉菌，這個“不速之客”就是后來在二戰中發揮“救命神藥”作用的青霉素。
自此，青霉素打響了人類對抗細菌第一槍，20世紀也迎來了它的“抗生素黃金時代”。隨后幾十年里，鏈霉素、氯霉素、最早的廣譜抗生素西環素、被稱為抗生素的最后武器的萬古霉素相繼誕生，單從這點看，人類似乎在斗爭中占據了上風。
1948年，一位細菌學家曾利用革蘭氏染色法將細菌分成了兩大類，分別為革蘭氏陽性菌（G+）和革蘭氏陰性菌（G-）。其中，革蘭氏陽性菌涵蓋的常見菌種有葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、李斯特菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、破傷風桿菌等。革蘭氏陰性菌則有大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌，布氏桿菌等。
我們耳熟能詳的青霉素、氯唑西林和紅霉素都足以覆蓋90%的革蘭氏陽性感染。而在大量使用抗生素時，留下的陰性菌更難對付。有業內專家坦言，一開始陽性菌和陰性菌的比列幾乎是平衡的，但近年來陽性菌已經愈發減少，出現了比列失衡。原因在于“陽性菌好殺，陰性菌不好殺，會產生各種辦法耐藥。”
青霉素的發現者弗萊明也早有預感會有耐藥細菌的出現。果不其然，一種又一種抗生素誕生時，耐藥菌也正不斷出現，而且速度在加快。青霉素出現的20年后，耐藥細菌才橫空出世；紅霉素也要誕生15年后，耐藥的鏈球菌才出現；但四環霉素上市一年后，就出現了它的耐藥菌志賀菌，此款細菌正是難以殺死的一類革蘭氏陰性菌。
從根本原因來看，一些狡猾的細菌在抗生素濃度不足時生存了下來。例如革蘭氏陰性菌就有堅硬的保護外殼，可以抵抗抗生素。
更可怕的是，細菌有其秘密武器——滅活酶，即消滅抗生素。這類酶包含很多成員，其中β-內酰胺酶家族成員最多，迄今為止已超過300種，而它的作用機制就是打開β-內酰胺類抗生素的β-內酰胺環，從而使抗生素失效。反之，只要抑制了這種酶發揮作用，就能做到消滅細菌。
現在，超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶、金屬酶等的出現，都讓青霉素、頭孢菌素這些β-內酰胺類抗生素的治療效果越來越差。尤其是威力最強的β-內酰胺酶——金屬酶，幾乎能夠破壞所有的β-內酰胺類抗生素。而在2009年，產NDM-1金屬酶這一超級細菌被發現，更是讓全球“談菌色變”。
抗生素與細菌的斗爭就是一場雙方不斷打怪升級的斗爭。而新藥研發便是通過不斷推出新一代的產品，解決原有產品的有效性和安全性。1983年，多糖疫苗的出現，也給人類對抗細菌提供了曙光。
但相較于上世紀層出不窮的抗菌藥物，人類的研發速度顯然已經跟不上細菌耐藥的速度，現有的抗生素已無法滿足治療需求。
到了21世紀初，這一情況似乎更加糟糕，全球都進入了抗生素藥物研發的瓶頸期。以致于一業內人士有些無奈地感慨，“我們知道是什么菌，但是很少有藥可用。”
一組數據顯示，1983年至1997年間，FDA批準了40種抗生素，而1998至2011年3月，批準的數量驟降至14種。美國全球生物技術工業組織（BIO）前不久的一份報告也指出，FDA批準的抗生素藥物超過82%都是在2000年之前批準的，而在過去的35年中，只有一種新型抗生素獲得了監管機構的批準。
抗生素藥物開發速度放緩，是多重因素導致的：一是易于發現的靶點和先導物明顯減少，可摘的果實不多；二是制藥行業的熱點轉移到別處，如腫瘤；三是監管審批趨嚴。
與其他藥物一樣，抗生素的開發需要花費10年有余，耗資10億美元，但不同的是，多數抗生素新藥在上市后的平均兩三年就會出現耐藥性。別的藥物是“高投入，高回報”，而抗生素則是“高投入，低回報”，僅這一點就已經把相當部分企業擋住。
另一方面，近年來衛生專家都在呼吁減少抗生素使用。為了應對抗生素濫用，“限抗令”也在各國陸續執行。而監管方面又都采取謹慎態度——更高的臨床試驗要求和更慢的審批速度，極大增加了企業的開發成本。
抗生素研發的困難，全球都一樣。2020年的新冠疫情，更是讓原本就在收縮的抗生素市場規模再度受影響。有數據顯示，美國2020年的抗菌藥市場已經從76億美元縮減至56億美元。
前景黯淡，便有企業選擇退出。2016年至2019年間，賽諾菲、諾華和阿斯利康等都提前退出了抗生素研發。但也有企業包括老牌選手輝瑞、羅氏、默沙東等以及各家初創企業選擇攻堅新的方向。去年4月份，輝瑞還收購了Amplyx Pharmaceuticals，以進一步擴大其在抗感染領域的業務。
自2017年2月，世界衛生組織列出12種對人類產生最大威脅的多重耐藥細菌后，該清單已成為新型抗菌藥研發所針對的重點病原體清單。
圖源自盟科藥業招股書
針對這些重點病原體，眼下，全球在不同的開發階段都有一些創新的產品管線。
被輝瑞收購的Amplyx，旗下便有一款抗真菌候選藥物Fosmanogepix（APX001）。它是一款用于治療侵襲性真菌感染的一線藥物，包括具有高度耐藥性的金假絲酵母菌、金假絲酵母菌。除了假絲酵母外，Fosmanogepix還被用于評估其他真菌感染，包括曲霉屬、鐮刀菌屬和Scedosporium屬。
β-內酰胺類抗生素和β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑，因其殺菌活性強，療效確切，安全性高，則成為了眾多公司手中的香餑餑。各家藥企都在通過改造不同的結構，以開發此類藥物。
作為抗菌藥中的大類，β—內酰胺類包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、含酶抑制劑的β—內酰胺類及單環酰胺類等。中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會主任委員俞云松曾在一場活動上指出，如果能使它抗菌譜或抑菌譜更廣，還是值得期待的，例如能覆蓋NDM金屬酶的Taniborbactam+cefepime和zidebactam+cefepime。
今年4月份剛完成C輪融資的Venatorx，其在研管線藥物Cefepime-taniborbactam便被業內所看好，該管線主要治療細菌性肺炎。
作為一家專注于開發抗生素的制藥公司，Venatorx也在瞄準多重耐藥菌開發藥物。它的融資方囊括多家公共機構，包括美國國立衛生研究院、美國國家過敏和傳染病研究所等。眼下，它已經與羅氏和珠峰制藥等多家藥企達成了合作。
回到中國市場，市場規模有些收縮，尤其是傳統抗菌藥市場還能撐多久，尚未可知，但并非所有的抗生素市場規模都在下降，大多數抗耐藥菌的高效抗生素類（如多粘菌素B等）的市場需求如今正不斷增長。抗生素市場結構變化的此消彼長間，有機構預計到2030年，中國抗菌藥市場規模仍可超千億元。
現下，隨著《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022-2025 年）》發布，中國千億抗生素市場也將迎來洗牌——該行動計劃已經明確指出，要推動新型抗微生物藥物、診斷工具、疫苗、抗微生物藥物替代品等研發與轉化應用，并加快臨床急需新藥和醫療器械產品上市。
目前，中國的新型抗微生物藥物研發主要集中在多重耐藥抗菌藥市場，由多重耐藥革蘭陽性菌抗菌藥市場和多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥市場組成。
先看多重耐藥革蘭陽性菌抗菌藥市場。盟科藥業招股書顯示，中美已獲批共16個針對多重耐藥革蘭陽性菌感染的抗菌藥，其中，美國共計12個，中國共計9個。而達巴萬星、奧利萬星、依拉環素等抗菌新藥還未進入中國市場。
這些藥物中，糖肽類和噁唑烷酮類抗菌藥是目前臨床上的主要治療藥物，包括萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、去甲萬古霉素、達托霉素、康替唑胺和奧瑪環素。目前市場上占據較高份額的為萬古霉素和利奈唑胺，皆是成熟藥物。
事實上，對頂級抗生素而言，中國過去幾年萬古霉素的用量一直在增加。海正藥業也曾在公告中引用IMS的數據，透露2020年中國萬古霉素銷售額1.47億美元，2021年上半年銷售額達8669萬美元。
而2021年，盟科藥業的噁唑烷酮類抗菌藥康替唑胺也在獲批后不久就進了醫保，可見是臨床剛需。目前，中國上市的噁唑烷酮類抗菌藥包括利奈唑胺、特地唑胺和康替唑胺。前兩者分別來自輝瑞和默沙東。
其中，利奈唑胺由于專利過期，中國已有如豪森藥業、正大天晴等16家藥企的仿制藥獲批上市。特地唑胺則剛在中國獲批不久，目前仍未有公開的銷售數據。
除了已上市的產品，截至2021年年底，中國還有3款國產的治療多重耐藥革蘭陽性菌感染管線處于開發中，包括盟科藥業的MRX-4、金城醫藥的利他唑酮（這兩類都屬于噁唑烷酮類）以及侖勝醫藥的Lefamulin（截短側耳素類），后者已經先在美國上市。
由于革蘭陽性菌本身的特質，攻堅多重耐藥抗菌藥研發還是要比開發多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥要容易些。革蘭陰性菌的細胞壁結構與保護外膜，都給新藥研發造成了極大壁壘。
盟科藥業招股書顯示，截至去年年底，中國只有4個治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的抗菌藥處于臨床階段。其中，云頂新耀的依拉環素和VNRX-5133及再鼎醫藥的ETX2514SUL均是license-in，中國缺乏臨床進展后期的國產產品管線。
而即便是最經典的多黏菌素類藥物——該藥在上世紀50年代就已上市，中國目前也僅有5款已上市的注射用多黏菌素類抗菌藥，有兩款還是在2021年才上市。
眼下，為解決傳統多黏菌素類藥物存在的問題，開發新一代多黏菌素類藥物已是國際抗菌新藥開發的熱點。盟科藥業在研的MRX-8便是一款抗陰性耐藥菌的超級抗生素，但這一領域在全球都尚未能取得突破。
顯然，現實不容樂觀。
從研發角度來看，有數據顯示近幾十年來幾乎所有投入市場的新型抗生素都是1980年代發現的抗生素藥物類別的變體。世衛組織更是當頭澆一盆冷水，表示目前正處于臨床開發階段的43種抗生素中沒有一種能夠充分解決世界上最危險細菌的耐藥性問題。
從商業化的角度，“限抗令”讓業界普遍悲觀。除去一般抗生素，有些頂級抗生素藥物也不一定會被立即投入使用，影響了利潤。
好在這兩年，美國、英國和瑞典為了保證投資、回報和利潤，已經將目前按使用量付費的模式改為“訂購”模式（“Netflix模式”）。
隨著政策的重視和扶持，人類在這場“軍備競賽”中掌握主動權，或許還是有希望的。
參考資料：
1. 盟科藥業招股書；
2. BIO：The State of Innovation in Antibacterial Therapeutics；
3. 沈建忠，張嶸著：《細菌與抗生素之戰：一場肉眼看不見的戰爭》；
4. 全球技術地圖：抗生素耐藥性持續惡化，新抗生素的研發陷入困境；
5. WHO：全球缺少創新型抗生素助長了耐藥性的出現和蔓延
