不知從何時(shí)起，“特應(yīng)性皮炎”逐漸成為無數(shù)青少年的夢魘。
特應(yīng)性皮炎是一種常見的慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為劇烈的皮膚瘙癢。
這種疾病多見于兒童及青少年時(shí)期，全球范圍內(nèi)，約20%的兒童都會受到特應(yīng)性皮炎的困擾，而成年人的患病比例則不足5%。
由于病因目前尚不明確，醫(yī)藥界逐漸將特應(yīng)性皮炎治療的破局點(diǎn)，放到了整個(gè)免疫反應(yīng)的過程中，并發(fā)現(xiàn)了IL-4Rα靶點(diǎn)。賽諾菲的度普利尤單抗由此而生。
實(shí)際上，作為二型炎癥的重要靶點(diǎn)，IL-4Rα單抗適應(yīng)癥不僅是特應(yīng)性皮炎，還可用于哮喘、慢性鼻竇炎、食道過敏等病癥。
這也讓度普利尤單抗前景無限。2017年，度普利尤單抗上市，2020年銷售額超過40億美金，2021年接近60億美金。
賽諾菲直接預(yù)計(jì)，隨著適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)充，該藥的銷售峰值將超過100億歐元。
度普利尤單抗的巨大成功，使得不少企業(yè)爭相追逐IL-4Rα靶點(diǎn)。其中，康乃德的CBP-201和康諾亞的CM310因研發(fā)進(jìn)度靠前、早期數(shù)據(jù)驚艷，備受矚目。
但創(chuàng)新藥研發(fā)向來不易。看似廣闊的藍(lán)海靶點(diǎn)，背后可能是層層荊棘。誰能脫穎而出呢？
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下一個(gè)百億美金重磅藥物
腫瘤之外，自身免疫市場也不容忽視。
自身免疫系統(tǒng)一大類疾病，它的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及的細(xì)胞因子包括IL-12、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21、I型IFN、II型IFN相關(guān)因子等。
雖然目前獲批上市針對自身免疫病的抗體大約有20種，銷售額排名前三的藥物分別為阿達(dá)木單抗、尤特克單抗和地諾單抗，歷史最高銷售額分別為203.29億美元、79.49億美元和51.15億美元，涉及的靶點(diǎn)分別為TNFα、IL-12/IL-23和RANKL。
但面對復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，依舊能冒出不少重磅免疫靶點(diǎn)。比如，IL-4Rα靶點(diǎn)，這是Ⅱ型炎癥的重要靶點(diǎn)之一。
在人體內(nèi)，輔助T細(xì)胞分為Th1和Th2兩種，分別導(dǎo)致Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同的免疫反應(yīng)。
實(shí)際上，Ⅱ型免疫反應(yīng)也不是一開始就是個(gè)反派。它最初是幫助人體攻擊病原體，但當(dāng)這種攻擊過于強(qiáng)烈時(shí)，就會出現(xiàn)不分?jǐn)澄遥y(tǒng)統(tǒng)攻擊的情況，過強(qiáng)的免疫反應(yīng)使人體自身受到傷害。
而在這一過程中，通風(fēng)報(bào)信的IL-4（白細(xì)胞介素4）與IL-13（白細(xì)胞介素13）起到了很關(guān)鍵的作用。
IL-4會向輔助T細(xì)胞發(fā)信號，讓外周血和組織中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒細(xì)胞水平增高，使得機(jī)體出現(xiàn)過敏反應(yīng)；IL-13則向B細(xì)胞和單核細(xì)胞發(fā)信號，調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。
如果能阻斷IL-4和IL-13這兩個(gè)給Ⅱ型免疫反應(yīng)通風(fēng)報(bào)信的調(diào)節(jié)因子，便能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
巧合的是，IL-13和IL-4作為配體要和相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮功能，它們倆結(jié)合的受體中都有IL-4受體α亞基。也就是說，IL-4Rα是Ⅱ型炎癥因子的重要通路。
那么事情就變得簡單了，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結(jié)合，IL-13和IL-4自然無從與受體結(jié)合，也就無法通風(fēng)報(bào)信。
賽諾菲和再生元研發(fā)的IL-4Rα單抗，度普利尤單抗便是根據(jù)這一機(jī)制設(shè)計(jì)，并且效果非常不錯(cuò)。
由于傳統(tǒng)治療方案多采用局部抗炎藥物，且副作用較大，難以長期使用。因此，度普利尤單抗上市后取得不錯(cuò)的成績，2020年銷售額突破40億美元；2021年銷售額達(dá)59.4億美元，同比增長52.7%。
這主要得益于其全球市場擴(kuò)張及適應(yīng)癥拓寬。
度普利尤單抗獲批的首個(gè)適應(yīng)癥，是特應(yīng)性皮炎。但目前，其早已不局限于此。目前，度普利尤單抗有60多項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行中，包括慢性自發(fā)性蕁麻疹、兒科特應(yīng)性皮炎、Type2型慢阻肺、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（EoE）、大皰性類皰瘡、慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹、慢性鼻竇炎等等。
雖然不少臨床可能會失敗。2月18日，賽諾菲和再生元宣布IL-4R抗體度普利尤單抗治療奧馬珠單抗耐藥后的慢性自發(fā)性蕁麻疹的三期臨床LIBERTY-CUPID（Study B），中期分析主要終點(diǎn)沒有達(dá)到顯著性差異，該臨床將終止。
不過，這并不會改變度普利尤單抗奔向百億美元的軌跡。2021年2月份，賽諾菲在“Capital Markets Day”曾預(yù)計(jì)，該藥的銷售峰值將超過100億歐元。
顯然，盡管TSLP、IL-13、IL-33不斷取得臨床突破，但I(xiàn)L-4R仍是Th2通路那顆耀眼的星。
/ 02/
療效之爭
如果將IL-4R靶點(diǎn)競爭看成一場競賽，那么年收入近60億美元的度普利尤單抗早已成為領(lǐng)跑選手。
看似廣闊的藍(lán)海市場，實(shí)則更像是一場關(guān)于創(chuàng)新藥企的生死競速。那么，后來者們還有機(jī)會嗎？
答案是肯定的，想要在這場競賽中殺出重圍，創(chuàng)新藥企們只有一條路可以走——做出更具療效的同類產(chǎn)品。
如果創(chuàng)新藥企能夠?qū)⑼愋彤a(chǎn)品做到Me better，甚至Best in class，那么其就會依靠療效方面的優(yōu)勢，成功搶占市場。
尤其是對于很多與度普利尤單抗相同靶位的產(chǎn)品，Me batter更是他們走向成功的必備要素。
目前，在IL-4Rα單抗領(lǐng)域，我國的創(chuàng)新藥企康乃德和康諾亞走在研發(fā)前沿，臨床進(jìn)度最快。其中，康乃德吃到了“me worse”的苦頭。
在臨床一期試驗(yàn)中，康乃德的CBP201和康諾亞的CM310的臨床數(shù)據(jù)均明顯好度普利尤單抗，因此市場也一度將期待值拉高。
但隨著CBP201臨床二期數(shù)據(jù)的披露，康乃德股價(jià)一天之內(nèi)暴跌61%，讓其從此前的Me better預(yù)期降至Me worse。
康諾亞暫時(shí)來看安全。其CM310的臨床二期數(shù)據(jù)仍明顯優(yōu)于度普利尤單抗，幾乎與度普利尤單抗+激素的效果相當(dāng)。
但受限于EASI-90（濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)改善90%）數(shù)據(jù)的欠缺，這讓市場對于CM310依然抱有一定的謹(jǐn)慎態(tài)度。
也有投資者擔(dān)心，在更加嚴(yán)苛的臨床三期試驗(yàn)中，再次出現(xiàn)類似于康乃德的情況。
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臨床能力也很重要
從創(chuàng)新藥企新貴，到無人問津的冷門公司，康乃德僅用了一天時(shí)間。
無論是對于上市公司，還是資本市場的投資者，康乃德的案例都很有借鑒意義。它向市場揭示，臨床數(shù)據(jù)不僅跟產(chǎn)品本身有關(guān)，或許還跟臨床能力有關(guān)。
在最初發(fā)布臨床二期數(shù)據(jù)時(shí)，康乃德披露的信息較少。根據(jù)后來公布的具體數(shù)據(jù)，CBP201并沒有完全失敗，但康乃德給出的解釋還是暴露了自身臨床能力的問題。
1月5日，康乃德公布II期臨床詳細(xì)數(shù)據(jù)。可以看到，CBP-201各治療組的各項(xiàng)有效性終點(diǎn)都比不過度普利尤單抗。
康乃德給出的解釋是，公司臨床入組患者的特應(yīng)性皮炎基線疾病嚴(yán)重程度，明顯低于dupilumab的SOLO1、SOLO2臨床試驗(yàn)。
這導(dǎo)致該IIb期試驗(yàn)在各個(gè)治療組中觀察到的EASI評分與基線的變化百分比，都較既往的IL-4Rα抗體3期特應(yīng)性皮炎研究的結(jié)果更低。
簡單來說，康乃德認(rèn)為是臨床設(shè)計(jì)而非抗體本身影響試驗(yàn)結(jié)果。
也可以理解，特異性皮炎此類疾病安慰劑效應(yīng)較強(qiáng)，入組患者病情輕或許難以做出顯著差異。
康乃德進(jìn)一步表示，對于病情基線較高的患者，CBP-201有望在未來的研究中展現(xiàn)出更好的療效，并用中國亞組的分析結(jié)果論證這一說法。
根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，相對于整體研究人群，中國亞組人群的基線更高，該亞組的結(jié)果顯示出CBP-201有更大的治療獲益。
其中，300mg Q4W（每四周給藥一次）組展現(xiàn)出與度普利尤單抗相當(dāng)甚至更好的療效。
此前由于數(shù)據(jù)披露較少，市場一度懷疑300mg Q4W組沒做出顯著差異。但在數(shù)據(jù)披露后，這一組別卻成了康乃德反敗為勝的關(guān)鍵。只能說，世界過于魔幻。
即便真如康乃德所愿，未來還有可能實(shí)現(xiàn)更理想的臨床結(jié)果，但如今它已經(jīng)難以再依靠只言片語打動資本市場了。
這也再次提醒我們，在創(chuàng)新藥的生死競速中，性能之爭很重要，這與產(chǎn)品本身有關(guān)，但與臨床能力也有較大聯(lián)系。
要贏下這場競賽，創(chuàng)新藥企需要做得更多、更好。
關(guān)鍵詞： 特應(yīng)性皮炎 免疫反應(yīng) 通風(fēng)報(bào)信
