過去兩年，ADC可以說是免疫療法的當紅炸子雞。
其中，榮昌生物憑借著HER-2 ADC成功出海賺到26億美鈔的故事，更是令不少藥企心動不已，大家紛紛集中火力研發HER-2 ADC。如今的HER-2 ADC賽道，也日漸變為一片紅海。
這種情況下，不少藥企對ADC開始差異化打法，盯上了Trop-2 靶點。
由于在多個癌種中廣泛存在，這使得Trop-2有可能成為一個泛癌種的靶點。更重要的是，Trop-2靶點，同樣“錢”景可期。
據美國證券公司Cowen 預計，全球首款Trop-2 ADC藥物Trodelvy每年的最高銷售收入有望達到40億美元。
并且，與HER 2相比，Trop-2的競爭格局要溫和不少，目前全球范圍內獲批的Trop-2 ADC僅有Trodelvy一款。
國內藥企正在加緊布局Trop-2 ADC。目前，除云頂新耀引進的Trodelvy已進入上市階段，包括君實生物、科倫藥業、詩健生物在內的其余藥企的研究，尚處于臨床早期階段。
那么，在Trop-2 ADC能否復制HER-2 ADC的成功？國內玩家又有誰能脫穎而出？
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泛癌種靶點“新星”
比起EGFR、HER 2這種老生常談的靶點，Trop-2可以說是腫瘤免疫領域的新興靶點。但實際上，Trop-2由來已久。
早在1981年，M Lipinski等人通過鑒定人類滋養層細胞表面存在四種抗原，發現了Trop-2的存在。
Trop-2是由323個氨基酸組成的36kD的多肽，屬于單次跨膜蛋白，由疏水性前導肽、細胞外結構域、一個跨膜結構域、一個胞質尾部組成。
雖然結構看上去不算復雜，但Trop-2的作用卻并不簡單。
對于胚胎來說，Trop-2是一個得力助手。胎兒的肺臟、腎臟、腸胃等很多器官發育，都離不開Trop-2。
不過在成人體內，Trop-2的作用就發生了變化。在成人身體中，太多的Trop-2聚在一起，便極有可能淪為癌細胞的“幫兇”。
在不少惡性腫瘤中，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等，Trop-2都處于高表達狀態。據《nature》上的一篇研究提到，在乳腺癌中Trop-2中高表達率達83%。
那么Trop-2是如何影響腫瘤細胞的呢？具體來說，Trop-2是從以下兩個方面“助紂為虐”的。
一方面，在許多癌種中，Trop-2會刺激腫瘤細胞增殖和生長。
這一過程有賴于ERK（細胞外調節蛋白激酶）通路。ERK通路是調節細胞生長、發育及分裂信號的核心，在許多癌癥中都有發現ERK的過度激活。Trop-2通過調節ERK通路下游的細胞周期基因轉錄，來調節腫瘤細胞的增殖。
一項針對大鼠的實驗中發現，腫瘤生長與Trop-2 mRNA水平成正比，Trop-2水平越高小鼠腫瘤也就越大。
除了ERK通路，Trop-2還能調控多個信號通路，如直接激活MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路、調控IP3和鈣離子信號通路等，通過多種作用機制增加細胞增殖能力。
另一方面，Trop-2還會促進腫瘤的轉移。
腫瘤要想不斷轉移，減少腫瘤細胞的黏附和增加運動能力是關鍵。為了做到這一點，腫瘤會進行EMT（上皮細胞-間充質）轉化。
通過EMT轉化，腫瘤細胞中具有黏附功能的分子減少，上皮細胞失去了細胞極性，失去與基底膜的連接。沒有了黏附分子與基底膜的連接，自由的腫瘤就會活躍起來，轉移到人體的各個部位。
那這和Trop-2有什么關系？《Carcinogenesis》上的一項研究發現，Trop-2的膜表達與鈣黏蛋白E表達呈正相關。也就是說，Trop-2的表達越多，黏性細胞越少，腫瘤的移動能力也就隨之增強。
不過，在不同的癌種中，Trop-2對于EMT的效果相反。例如，在胃癌中，Trop-2能夠促進EMT轉化；但在子宮內膜癌細胞中，則觀察到了Trop-2對EMT的抑制作用。
總而言之，Trop-2在腫瘤中起著重要的作用。雖然其具體作用機制，科學界至今也并未完全研究清楚，但這并未影響Trop-2的前景。因為其成藥性已經被證實。
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初顯鋒芒的Trop-2 ADC
2020年4月23日，第一個靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy，獲得了FDA的加速批準。
這證明了Trop-2靶向藥的治療價值。理論上，對于其他Trop-2高表達的人類上皮腫瘤的治療來說，Trop-2靶向藥也有著不錯的治療前景。因此，近年來以Trop-2為靶點的分子靶向藥成為腫瘤領域的大熱門，其中，不少藥企的布局是圍繞ADC開展的。
作為一款ADC藥物，Trodelvy使用了靶向Trop-2的人源單抗Sacituzumab、毒素選用了SN-38，通過可裂解的馬來酰亞胺連接子將二者連接，DAR（藥物抗體比）為7.4。通過中等毒素和高DAR的搭配，Trodelvy得以擁有強悍的抗腫瘤能力。
目前，Trodelvy獲批的適應癥有兩個。
一個是用于mTNBC（轉移性三陰性乳腺癌）患者的三線治療，這也是首個專門治療復發或難治性mTNBC的ADC藥物。
Trodelvy的mTNBC適應癥的獲批是基于ASCENT研究數據，在其臨床試驗中，Trodelvy展現出了優異的療效。
這一試驗入組了529名至少接受過2種化療后復發的患者，分別給予Trodelvy和化療治療。
Trodelvy組中位PFS（無進展生存期）為5.6個月，使用化療的PFS為1.7個月。PFS即從開始對腫瘤進行治療至腫瘤出現進展的時間，能夠反應腫瘤的生長。
可以看到，在Trodelvy組近半年的時間，腫瘤都沒有發生進展，而化療組只有一個多月。
在次要終點方面，Trodelvy組比化療組明顯改善了患者OS（總生存期）12.1 vs 6 .7個月。在Trodelvy組，患者死亡風險降低了一半多。
使用Trodelvy組的ORR（客觀緩解率）為35%，化療組僅為5%。這也意味著，超1/3患者接受Trodelvy的治療有效。
與其他乳腺癌亞型相比，mTNBC疾病復發率更高，預后更差，而Trodelvy的問世無疑為mTNBC提供了新的治療方案。
2021年4月，FDA再次加速批準Trodelvy用于治療轉移性尿路上皮癌。
這一適應癥的獲批是基于TROPHY研究的數據：在112患者中Trodelvy的ORR為27.7%，其中CR(完全緩解)為5.4%、PR(部分緩解)為22.3%。
雖然Trodelvy沒有與T藥進行頭對頭試驗，但根據T藥此前的臨床試驗數據，對于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，T藥的ORR為14.8%，其中CR為5.5%、PR為9.4%。相比之下，Trodelvy優勢明顯。
除了Trodelvy，Trop-2 ADC領域不得不提的是第一三共的DS-1062。此前，在HER2靶點方面，DS-8201（HER2-ADC）以一己之力重塑了業界對ADC藥物前景的預期。
那么在Trop-2 ADC領域，第一三共能繼續續寫神話嗎？根據目前披露的數據，DS-1062大概率可以繼續延續DS-8201的優秀表現。
在毒素和連接子的選擇上，DS-1062與DS-8201相同，選用了DXd毒素，通過四肽連接子，以可裂解的連接方式與靶向Trop-2的IgG1單克隆抗體相連。
不過與DS-8201 的高DAR，即每個抗體上攜帶8個毒素不同，DS-1062的DAR為4。這也不難理解，Trop-2在人體廣泛表達，太高的DAR有可能會導致誤傷。
低DAR也讓DS-1062擁有良好的安全性，沒有出現間質性肺炎，3級及以上的TEAE發生率為23%。
在2021年的SABCS年會上，第一三共/阿斯利康公布了DS-1062治療mTNBC的臨床一期數據。
在入組的44名患者中，其中有10位已經接受過Trodelvy治療。在這種情況下，DS-1062仍展示出了34%的客觀緩解率；在中位隨訪7.6個月后，17名患者中有14名，病情得到了完全緩解或部分緩解。
如果不算這10位接受過Trodelvy治療的患者，那么DS-1062的ORR則達到了52%。從目前的臨床數據而言，DS-1062展示出了足夠媲美Trodelvy的效果。
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國內誰能脫穎而出？
面對表現如此優秀的Trop 2靶點，國內自然也有不少藥企布局。
據氨基君不完全統計，目前國內在研的Trop 2 ADC共有7家，分別是云頂新耀、科倫藥業、君實生物、百利藥業、詩健生物、復旦張江、百奧泰。
進度最快的屬云頂新耀。早在2019年，云頂新耀就以8.3 億美元獲得了Trodelvy在大中華區、韓國及部分東南亞國家的獨家權益；2021年5月，藥監局已受理Trodelvy的上市許可申請。
其次是科倫藥業。SKB264是其研發的TROP-2 ADC藥物，使用了重組抗Trop-2人源化單抗，毒素使用的是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，二者由一個含2-（甲基磺?；┼奏そ宇^的連接子連接。
2021年9月26日，科倫藥業在CSCO年會上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數據。
在17例患者中，7例患者的疾病出現了緩解，總緩解率達41.2%；腫瘤縮小或保持穩定的患者，即疾病控制率（DCR）達70.6%。
其中，5名三陰乳腺癌患者中2例實現部分緩解，5名卵巢癌患者中3例實現部分緩解?？傮w來看，在初步臨床試驗中SKB264展示出了不錯的效果。
君實生物同樣通過license in的方式布局了Trop 2 ADC。
2019年12月，君實生物以3000萬元首付款，不超2.7億元里程碑款，獲得了多禧生物DAC-002的獨占許可。2020年7月21日，JS108獲批進行針對晚期實體惡性腫瘤的臨床試驗。
JS108/DAC-002在毒素方面其別出心裁地選擇了tubulysinB毒素。發表在oncotarget的一篇研究顯示，tubulysins具有較強的細胞毒活性。不過，其在ADC藥物中的表現如何，還要等待更多的臨床數據給出答案。
此外，百利藥業、詩健生物、復旦張江的Trop-2 ADC均剛剛進入臨床。
2021年7月21日，詩健生物的ESG-401獲批臨床。在連接子上，ESG-401選用了可裂解連接子，毒素選用了與Trodelvy相同的SN38，抗體使用了重組人源化抗Trop-2單抗。
11月，復旦張江發布公告披露FDA018抗體偶聯劑正在開展Ⅰ期臨床，已成功完成首例受試者入組。根據公司年報，FDA018是Trodelvy的me-too藥物，但在連接子方面與Trodelvy不同。
2022年2月8日，百利藥業注射用BL-M02D1的臨床試驗申請獲得藥監局受理。目前關于BL-M02D1披露資料不多，能確定的是其應用的是百利藥業自主研發的定點偶聯技術。
從已披露資料來看，詩健生物和復旦張江的Trop-2 ADC在結構上均與Trodelvy類似。Me too產品的前景不容樂觀，畢竟，前有強敵Trodelvy進度領先，后有追兵DS-1062已在國內獲批臨床。
另外，國內首家申報Trop-2 ADC的百奧泰，卻未能延續先發優勢。
HER-2 ADC失敗后，百奧泰考慮到Trop-2 ADC也使用了Batansine毒素，存在較高的臨床風險，2021年3月4日，公司終止Trop-2 ADC的研發。
百奧泰的Trop-2-ADC，采用的是類似TDM1設計。要知道T-DM1作為第二代ADC，幾乎已經快被第三代ADC拍翻在沙灘。即便作為第二代ADC的me worse產品上市，也很難拿到什么份額，因此，百奧泰及時止損也不失為明智之舉。
從百奧泰的失利也不難看出，Trop-2 ADC的研發并不簡單，絕不僅僅是對ADC的三要素進行單一的微調，就可以做到me too甚至me better。
ADC的三部分如同蹺蹺板一樣，需要在其中找到一個微妙的平衡點，才能使藥物發揮出最大效果，這也是對國內玩家的考驗。
那么，在Trop 2 ADC領域，國內玩家誰能脫穎而出？我們靜待佳音。
